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Introduction – Severe pulmonary bacterial infections are frequently complicated by systemic hypoxaemia and, in the context of acute respiratory distress syndrome (ARDS), inappropriately prolonged neutrophilic inflammation. This combination of acute hypoxaemia and persistent inflammatory response carries significant morbidity and mortality. However, patients with chronic lung disease function in the community with chronic systemic hypoxaemia and bacterial colonisation with much lower acute mortality. The HIF/PHD pathway tightly regulates neutrophilic responses to hypoxia and bacteria. Here, using acute bacterial pneumonia models, I have dissected the differences in innate immune responses to infection in acute hypoxia and following exposure to hypoxia prior to infection (‘preconditioning’). Methods – C57BL/6 mice were housed in room air or ‘preconditioned’ by exposure to 10% ambient hypoxia for seven days. They were then instilled with intratracheal Streptococcus pneumoniae (1x104 or 1x107 cfu to assess macrophage and neutrophil function respectively) under recovery anaesthesia and housed in normoxia (21% O2) or hypoxia (10% O2). At pre-determined time-points, the animals were assessed clinically for sickness and rectal temperature. Blood, bronchoalveolar lavage and tissues were taken for analysis. Transcriptome analysis by RNA-sequencing and functional glycolysis by Seahorse was performed on blood leucocytes. Results – Concurrent exposure to hypoxia and infection resulted in neutrophil-mediated morbidity and mortality. Acute hypoxia caused rapid utilisation of glucose, glycogen and fat stores resulting in systemic hypoglycaemia and death. Preconditioning with exposure to hypoxia prior to infection completely protected the host against hypoxia-induced morbidity and mortality by suppressing leucocyte glycolysis, through suppression of HIF1α, and resultant rescue from the negative energy state and cardiovascular compromise. Conclusion – Hypoxia preconditions the innate immune response by suppression of HIF1α and glycolysis in leucocytes, thereby protecting against acute hypoxia-induced mortality outcomes in acute bacterial pulmonary infection.

Os lagostins são crustáceos decápodos límnicos que podem ser encontrados em água corrente, outros preferem água com pouca ou nenhuma corrente, como pequenos riachos, lagos, reservatórios e pântanos. Muitas espécies vivem em galerias subterrâneas com níveis mais baixos de oxigênio; assim, estas espécies podem mostrar adaptações metabólicas às condições hipóxicas. O objetivo desta pesquisa foi comparar o metabolismo de duas espécies de lagostins com diferentes hábitos, Parastacus defossus e Parastacus brasiliensis. P. defossus é uma espécie fossorial, vive em galerias com baixos níveis de oxigênio e P. brasiliensis é encontrado em ambientes lóticos com maiores níveis de oxigênio. Amostragens sazonais foram realizadas da primavera de 2006 ao inverno de 2007 para determinações metabólicas sazonais e posteriormente, amostragens foram realizadas durante o inverno de 2008 para análises metabólicas dos animais submetidos à hipóxia e recuperação pós-hipóxia. P. brasiliensis foi amostrado em Mariana Pimentel, Rio Grande do Sul (Brasil) e P. defossus foi amostrado no Lami, Porto Alegre, Rio Grande do Sul (Brasil). Nos experimentos de hipóxia, grupos de animais foram submetidos à hipóxia por 1, 2, 4 e 8 horas. Períodos de recuperação póshipóxia também foram analisados, após 4 hs de hipóxia, grupos de animais foram colocados em aquários com água aerada e foram removidos em intervalos de 1, 3, 6 e 9 hs. Após esse período foram extraídas amostras de hemolinfa e removidos o hepatopâncreas, o músculo, as brânquias e as gônadas para a determinação de glicose, lactato, glicose livre, glicogênio, proteínas totais, lipídios totais, colesterol total, arginina e arginina fosfato. Os resultados das análises sazonais mostraram diferentes respostas entre as estações do ano e entre as espécies, para todos os parâmetros metabólicos, com exceção das proteínas nas brânquias e do lactato na hemolinfa. As variações metabólicas em P. defossus foram principalmente relacionadas com o período reprodutivo e os períodos de baixa concentração de oxigênio nas galerias, enquanto os resultados em P. brasiliensis sugerem uma alocação significativa dos nutrientes da dieta para o tecido gonadal durante o período reprodutivo, com uma menor transferência das reservas de diferentes tecidos para as gônadas. Em relação ao metabolismo dos animais submetidos à hipóxia foi observado que em ambas as espécies, os níveis de glicose e de lactato aumentaram significativamente em hipóxia. Reduções de glicogênio, lipídios e colesterol foram registradas no hepatopâncreas e no tecido muscular, especialmente de P. defossus. Todos os tecidos de P. defossus e P. brasiliensis mostraram reduções nos níveis de glicose livre, mas essas reduções não foram significativas. Todas as reservas das brânquias anteriores e posteriores, com exceção das reservas de glicogênio, mostraram comportamento semelhante em ambas as espécies. As duas espécies de Parastacus armazenaram e utilizaram arginina fosfato, principalmente P. defossus. Entre os resultados do metabolismo dos animais submetidos à recuperação pós-hipóxia foram observadas que a restauração dos níveis de lactato foi mais rápido em P. defossus quando comparado com P. brasiliensis. Essa espécie restabeleceu suas reservas de glicogênio do hepatopâncreas e do tecido muscular. Já os níveis de glicose livre foram rapidamente restabelecidos em todos os tecidos das duas espécies. Em relação às reservas de arginina fosfato, P. defossus mostrou maiores concentrações que P. brasiliensis. As duas espécies mostraram capacidade de restaurar os níveis de arginina fosfato, mas também utilizaram essas reservas durante períodos de recuperação. Nas espécies, as reservas de lipídios totais e colesterol parecem ser uma importante fonte de energia durante a recuperação. / Some species of crayfish live in flowing water, and others prefer water with little or no current such as small streams, lakes, reservoirs, and swamps. Many species live in subterranean burrows with lower oxygen levels, and can show metabolic adaptations to hypoxic conditions. The aim of this study was to compare the metabolism of two crayfish species with different habitats, Parastacus defossus and Parastacus brasiliensis. P. defossus is fossorial, living in burrows with low oxygen levels, and P. brasiliensis lives in lotic environments with higher oxygen levels. Seasonal sampling was conducted from spring 2006 to winter 2007 for seasonal metabolic determinations, and samples were taken during the winter of 2008 for metabolic analyses of the animals subjected to hypoxia and during the post-hypoxia recovery. P. brasiliensis was collected in Mariana Pimentel, Rio Grande do Sul (Brazil) and P. defossus at Lami, Porto Alegre, Rio Grande do Sul. In the hypoxia experiments, groups of animals were subjected to hypoxia for 1, 2, 4, and 8 h. Periods of post-hypoxia recovery were also analyzed; after 4 h of hypoxia, groups of animals were placed in tanks with oxygenated water and were then removed at intervals of 1, 3, 6, and 9 h. The hemolymph was extracted, and the hepatopancreas, muscle, gills, and gonads were removed for determination of glucose, lactate, free glucose, glycogen, total proteins, total lipids, total cholesterol, arginine, and arginine phosphate. The results of the seasonal analysis showed, for all metabolic parameters, different seasonal responses between the species, with the exception of proteins in gills, and of lactate in hemolymph. The metabolic variations in P. defossus were mainly related to reproductive period and periods of low oxygen concentration in the burrows. The results for P. brasiliensis suggested a significant allocation of dietary nutrients to gonadal tissue during the reproductive period, with a smaller transfer of reserves from different tissues to gonads. In both species, glucose and lactate levels increased significantly in hypoxia. Reductions of glycogen, lipids, and cholesterol were recorded in hepatopancreas and muscle tissue, especially of P. defossus. In all tissues of P. defossus and P. brasiliensis were observed reductions in the free glucose levels, but these reductions weren’t significant. All reserves in the anterior and posterior gills, except glycogen, behaved similarly in both species. Both Parastacus species, mainly P. defossus, stored and used arginine phosphate. During post-hypoxia recovery, lactate was restored more rapidly in P. defossus than in P. brasiliensis. P. defossus restored its glycogen reserves in the hepatopancreas and muscle tissue. Free glucose was quickly restored in all tissues of both species. In relation to the reserves of arginine phosphate, P. defossus showed higher concentrations than P. brasiliensis. The two species showed ability to restore this metabolite, but they also used this metabolite during longer periods of recovery. In both species, the reserves of total lipids and cholesterol seemed be an important source of energy during the recovery period.

Os lagostins são crustáceos decápodos límnicos que podem ser encontrados em água corrente, outros preferem água com pouca ou nenhuma corrente, como pequenos riachos, lagos, reservatórios e pântanos. Muitas espécies vivem em galerias subterrâneas com níveis mais baixos de oxigênio; assim, estas espécies podem mostrar adaptações metabólicas às condições hipóxicas. O objetivo desta pesquisa foi comparar o metabolismo de duas espécies de lagostins com diferentes hábitos, Parastacus defossus e Parastacus brasiliensis. P. defossus é uma espécie fossorial, vive em galerias com baixos níveis de oxigênio e P. brasiliensis é encontrado em ambientes lóticos com maiores níveis de oxigênio. Amostragens sazonais foram realizadas da primavera de 2006 ao inverno de 2007 para determinações metabólicas sazonais e posteriormente, amostragens foram realizadas durante o inverno de 2008 para análises metabólicas dos animais submetidos à hipóxia e recuperação pós-hipóxia. P. brasiliensis foi amostrado em Mariana Pimentel, Rio Grande do Sul (Brasil) e P. defossus foi amostrado no Lami, Porto Alegre, Rio Grande do Sul (Brasil). Nos experimentos de hipóxia, grupos de animais foram submetidos à hipóxia por 1, 2, 4 e 8 horas. Períodos de recuperação póshipóxia também foram analisados, após 4 hs de hipóxia, grupos de animais foram colocados em aquários com água aerada e foram removidos em intervalos de 1, 3, 6 e 9 hs. Após esse período foram extraídas amostras de hemolinfa e removidos o hepatopâncreas, o músculo, as brânquias e as gônadas para a determinação de glicose, lactato, glicose livre, glicogênio, proteínas totais, lipídios totais, colesterol total, arginina e arginina fosfato. Os resultados das análises sazonais mostraram diferentes respostas entre as estações do ano e entre as espécies, para todos os parâmetros metabólicos, com exceção das proteínas nas brânquias e do lactato na hemolinfa. As variações metabólicas em P. defossus foram principalmente relacionadas com o período reprodutivo e os períodos de baixa concentração de oxigênio nas galerias, enquanto os resultados em P. brasiliensis sugerem uma alocação significativa dos nutrientes da dieta para o tecido gonadal durante o período reprodutivo, com uma menor transferência das reservas de diferentes tecidos para as gônadas. Em relação ao metabolismo dos animais submetidos à hipóxia foi observado que em ambas as espécies, os níveis de glicose e de lactato aumentaram significativamente em hipóxia. Reduções de glicogênio, lipídios e colesterol foram registradas no hepatopâncreas e no tecido muscular, especialmente de P. defossus. Todos os tecidos de P. defossus e P. brasiliensis mostraram reduções nos níveis de glicose livre, mas essas reduções não foram significativas. Todas as reservas das brânquias anteriores e posteriores, com exceção das reservas de glicogênio, mostraram comportamento semelhante em ambas as espécies. As duas espécies de Parastacus armazenaram e utilizaram arginina fosfato, principalmente P. defossus. Entre os resultados do metabolismo dos animais submetidos à recuperação pós-hipóxia foram observadas que a restauração dos níveis de lactato foi mais rápido em P. defossus quando comparado com P. brasiliensis. Essa espécie restabeleceu suas reservas de glicogênio do hepatopâncreas e do tecido muscular. Já os níveis de glicose livre foram rapidamente restabelecidos em todos os tecidos das duas espécies. Em relação às reservas de arginina fosfato, P. defossus mostrou maiores concentrações que P. brasiliensis. As duas espécies mostraram capacidade de restaurar os níveis de arginina fosfato, mas também utilizaram essas reservas durante períodos de recuperação. Nas espécies, as reservas de lipídios totais e colesterol parecem ser uma importante fonte de energia durante a recuperação. / Some species of crayfish live in flowing water, and others prefer water with little or no current such as small streams, lakes, reservoirs, and swamps. Many species live in subterranean burrows with lower oxygen levels, and can show metabolic adaptations to hypoxic conditions. The aim of this study was to compare the metabolism of two crayfish species with different habitats, Parastacus defossus and Parastacus brasiliensis. P. defossus is fossorial, living in burrows with low oxygen levels, and P. brasiliensis lives in lotic environments with higher oxygen levels. Seasonal sampling was conducted from spring 2006 to winter 2007 for seasonal metabolic determinations, and samples were taken during the winter of 2008 for metabolic analyses of the animals subjected to hypoxia and during the post-hypoxia recovery. P. brasiliensis was collected in Mariana Pimentel, Rio Grande do Sul (Brazil) and P. defossus at Lami, Porto Alegre, Rio Grande do Sul. In the hypoxia experiments, groups of animals were subjected to hypoxia for 1, 2, 4, and 8 h. Periods of post-hypoxia recovery were also analyzed; after 4 h of hypoxia, groups of animals were placed in tanks with oxygenated water and were then removed at intervals of 1, 3, 6, and 9 h. The hemolymph was extracted, and the hepatopancreas, muscle, gills, and gonads were removed for determination of glucose, lactate, free glucose, glycogen, total proteins, total lipids, total cholesterol, arginine, and arginine phosphate. The results of the seasonal analysis showed, for all metabolic parameters, different seasonal responses between the species, with the exception of proteins in gills, and of lactate in hemolymph. The metabolic variations in P. defossus were mainly related to reproductive period and periods of low oxygen concentration in the burrows. The results for P. brasiliensis suggested a significant allocation of dietary nutrients to gonadal tissue during the reproductive period, with a smaller transfer of reserves from different tissues to gonads. In both species, glucose and lactate levels increased significantly in hypoxia. Reductions of glycogen, lipids, and cholesterol were recorded in hepatopancreas and muscle tissue, especially of P. defossus. In all tissues of P. defossus and P. brasiliensis were observed reductions in the free glucose levels, but these reductions weren’t significant. All reserves in the anterior and posterior gills, except glycogen, behaved similarly in both species. Both Parastacus species, mainly P. defossus, stored and used arginine phosphate. During post-hypoxia recovery, lactate was restored more rapidly in P. defossus than in P. brasiliensis. P. defossus restored its glycogen reserves in the hepatopancreas and muscle tissue. Free glucose was quickly restored in all tissues of both species. In relation to the reserves of arginine phosphate, P. defossus showed higher concentrations than P. brasiliensis. The two species showed ability to restore this metabolite, but they also used this metabolite during longer periods of recovery. In both species, the reserves of total lipids and cholesterol seemed be an important source of energy during the recovery period.

Os lagostins são crustáceos decápodos límnicos que podem ser encontrados em água corrente, outros preferem água com pouca ou nenhuma corrente, como pequenos riachos, lagos, reservatórios e pântanos. Muitas espécies vivem em galerias subterrâneas com níveis mais baixos de oxigênio; assim, estas espécies podem mostrar adaptações metabólicas às condições hipóxicas. O objetivo desta pesquisa foi comparar o metabolismo de duas espécies de lagostins com diferentes hábitos, Parastacus defossus e Parastacus brasiliensis. P. defossus é uma espécie fossorial, vive em galerias com baixos níveis de oxigênio e P. brasiliensis é encontrado em ambientes lóticos com maiores níveis de oxigênio. Amostragens sazonais foram realizadas da primavera de 2006 ao inverno de 2007 para determinações metabólicas sazonais e posteriormente, amostragens foram realizadas durante o inverno de 2008 para análises metabólicas dos animais submetidos à hipóxia e recuperação pós-hipóxia. P. brasiliensis foi amostrado em Mariana Pimentel, Rio Grande do Sul (Brasil) e P. defossus foi amostrado no Lami, Porto Alegre, Rio Grande do Sul (Brasil). Nos experimentos de hipóxia, grupos de animais foram submetidos à hipóxia por 1, 2, 4 e 8 horas. Períodos de recuperação póshipóxia também foram analisados, após 4 hs de hipóxia, grupos de animais foram colocados em aquários com água aerada e foram removidos em intervalos de 1, 3, 6 e 9 hs. Após esse período foram extraídas amostras de hemolinfa e removidos o hepatopâncreas, o músculo, as brânquias e as gônadas para a determinação de glicose, lactato, glicose livre, glicogênio, proteínas totais, lipídios totais, colesterol total, arginina e arginina fosfato. Os resultados das análises sazonais mostraram diferentes respostas entre as estações do ano e entre as espécies, para todos os parâmetros metabólicos, com exceção das proteínas nas brânquias e do lactato na hemolinfa. As variações metabólicas em P. defossus foram principalmente relacionadas com o período reprodutivo e os períodos de baixa concentração de oxigênio nas galerias, enquanto os resultados em P. brasiliensis sugerem uma alocação significativa dos nutrientes da dieta para o tecido gonadal durante o período reprodutivo, com uma menor transferência das reservas de diferentes tecidos para as gônadas. Em relação ao metabolismo dos animais submetidos à hipóxia foi observado que em ambas as espécies, os níveis de glicose e de lactato aumentaram significativamente em hipóxia. Reduções de glicogênio, lipídios e colesterol foram registradas no hepatopâncreas e no tecido muscular, especialmente de P. defossus. Todos os tecidos de P. defossus e P. brasiliensis mostraram reduções nos níveis de glicose livre, mas essas reduções não foram significativas. Todas as reservas das brânquias anteriores e posteriores, com exceção das reservas de glicogênio, mostraram comportamento semelhante em ambas as espécies. As duas espécies de Parastacus armazenaram e utilizaram arginina fosfato, principalmente P. defossus. Entre os resultados do metabolismo dos animais submetidos à recuperação pós-hipóxia foram observadas que a restauração dos níveis de lactato foi mais rápido em P. defossus quando comparado com P. brasiliensis. Essa espécie restabeleceu suas reservas de glicogênio do hepatopâncreas e do tecido muscular. Já os níveis de glicose livre foram rapidamente restabelecidos em todos os tecidos das duas espécies. Em relação às reservas de arginina fosfato, P. defossus mostrou maiores concentrações que P. brasiliensis. As duas espécies mostraram capacidade de restaurar os níveis de arginina fosfato, mas também utilizaram essas reservas durante períodos de recuperação. Nas espécies, as reservas de lipídios totais e colesterol parecem ser uma importante fonte de energia durante a recuperação. / Some species of crayfish live in flowing water, and others prefer water with little or no current such as small streams, lakes, reservoirs, and swamps. Many species live in subterranean burrows with lower oxygen levels, and can show metabolic adaptations to hypoxic conditions. The aim of this study was to compare the metabolism of two crayfish species with different habitats, Parastacus defossus and Parastacus brasiliensis. P. defossus is fossorial, living in burrows with low oxygen levels, and P. brasiliensis lives in lotic environments with higher oxygen levels. Seasonal sampling was conducted from spring 2006 to winter 2007 for seasonal metabolic determinations, and samples were taken during the winter of 2008 for metabolic analyses of the animals subjected to hypoxia and during the post-hypoxia recovery. P. brasiliensis was collected in Mariana Pimentel, Rio Grande do Sul (Brazil) and P. defossus at Lami, Porto Alegre, Rio Grande do Sul. In the hypoxia experiments, groups of animals were subjected to hypoxia for 1, 2, 4, and 8 h. Periods of post-hypoxia recovery were also analyzed; after 4 h of hypoxia, groups of animals were placed in tanks with oxygenated water and were then removed at intervals of 1, 3, 6, and 9 h. The hemolymph was extracted, and the hepatopancreas, muscle, gills, and gonads were removed for determination of glucose, lactate, free glucose, glycogen, total proteins, total lipids, total cholesterol, arginine, and arginine phosphate. The results of the seasonal analysis showed, for all metabolic parameters, different seasonal responses between the species, with the exception of proteins in gills, and of lactate in hemolymph. The metabolic variations in P. defossus were mainly related to reproductive period and periods of low oxygen concentration in the burrows. The results for P. brasiliensis suggested a significant allocation of dietary nutrients to gonadal tissue during the reproductive period, with a smaller transfer of reserves from different tissues to gonads. In both species, glucose and lactate levels increased significantly in hypoxia. Reductions of glycogen, lipids, and cholesterol were recorded in hepatopancreas and muscle tissue, especially of P. defossus. In all tissues of P. defossus and P. brasiliensis were observed reductions in the free glucose levels, but these reductions weren’t significant. All reserves in the anterior and posterior gills, except glycogen, behaved similarly in both species. Both Parastacus species, mainly P. defossus, stored and used arginine phosphate. During post-hypoxia recovery, lactate was restored more rapidly in P. defossus than in P. brasiliensis. P. defossus restored its glycogen reserves in the hepatopancreas and muscle tissue. Free glucose was quickly restored in all tissues of both species. In relation to the reserves of arginine phosphate, P. defossus showed higher concentrations than P. brasiliensis. The two species showed ability to restore this metabolite, but they also used this metabolite during longer periods of recovery. In both species, the reserves of total lipids and cholesterol seemed be an important source of energy during the recovery period.

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