Les léiomyosarcomes (LMS) sont des tumeurs d’origine mésenchymateuse caractérisées par une différenciation musculaire lisse. La voie de signalisation PI3K/mTOR (qui contrôle la prolifération et la survie cellulaire) joue un rôle majeur dans le développement de ces tumeurs. De nos jours, cette voie est devenue une cible thérapeutique majeure en oncologie. Cette étude est la première qui évalue le bénéfice thérapeutique de l’inhibition de la voie PI3K/mTOR pour des patients atteint de LMS. Nous avons mis en évidence qu’une double inhibition de PI3K et mTOR est associée à une activité antitumorale supérieure à celle observée avec une inhibition de PI3K ou mTOR seule. Nous avons également montré que l’inhibition de la voie PI3K/mTOR est associée à une activation paradoxale de la voie MAPK et qu’un ciblage concomitant de cette voie est associé à une synergie antitumorale in vitro et in vivo. Afin de caractériser les mécanismes de résistance secondaire à l’inhibition de la voie PI3K/mTOR, nous avons développé in vitro et in vivo un modèle de résistance secondaire à l’inhibiteur double cible PI3K/mTOR. Nous avons notamment détecté une sous-population de cellules résistantes à l’inhibiteur et ayant des caractéristiques proches de celles des cellules souches. Nous avons mis en évidence que l’inhibition pharmacologique d’EZH2, une protéine cruciale du complexe Polycomb, permet de restaurer la sensibilité des modèles résistants. Ces résultats apportent de nouvelles perspectives thérapeutiques pour les patients atteints de LMS. / Leiomyosarcomas (LMS) are tumors of mesenchymal origin characterized by a smooth cell differentiation. The PI3K/mTOR pathway has been shown to play a crucial role in the tumorigenesis of LMS. Several agents targeting this pathway are under clinical development for the treatment of solid tumors and hematological malignancies. We report here the first study evaluating its potential therapeutic benefit for patients with LMS. We have demonstrated that dual inhibition of PI3K and mTOR is associated with more effective antitumor activity than agents targeting PI3K or mTOR only. We have also shown that PI3K and mTOR inhibition is associated with a paradoxal activation of the MAPK pathway and that combined treatment with MEK inhibitor resulted in synergistic antitumor activity in vitro and in vivo. Moreover, we developed in vitro and in vivo resistant model to dual PI3K/mTOR inhibitor. Interestingly, we have found that a cancer stem cell-like subpopulation may be involved in treatment resistance. We have shown that pharmacological inhibition of EZH2, a crucial protein of the Polycomb complex, is able to reverse dual PI3K/mTOR inhibitor resistance in vitro and in vivo. These results provide new therapeutic strategies for patients with LMS.