L’endothélium est considéré comme le plus grand organe endocrine, et est impliqué dans plusieurs processus physiologiques tels que l’inflammation et l’angiogenèse. Toute altération fonctionnelle/structurale peut induire de nombreuses maladies (des maladies cardiovasculaires jusqu’aux maladies métaboliques). L’identification de nouveaux facteurs moléculaires permettant de faire un lien entre les maladies cardiaques et les désordres métaboliques est de grande importance. Les prokinéticines sont des hormones peptidiques largement distribuées dans les tissus des mammifères. Elles agissent comme des facteurs de survie/mitogéniques dans plusieurs types cellulaires, notamment les cellules endothéliales, et sont impliquées dans la régulation des activités biologiques tels que l’angiogenèse et la physiopathologie cardiaque et rénale. Les prokinéticines agissent via deux récepteurs couplés aux protéines G: PKR1 et PKR2. Récemment il a été montré que l’activation de PKR1 induit l’angiogenèse tandis que l’activation de PKR2 induit la fenestration des cellules endothéliales, et que l’inactivation de PKR1 entraîne des anomalies cardiaques et rénales.Le but de cette étude est de comprendre à quel point la signalisation endothéliale de PKR1 peut affecter la fonction des organes adultes in vivo. Pour cela, nous avons généré une lignée de souris dans laquelle le PKR1 est spécifiquement inactivé dans les cellules endothéliales. Les souris mutantes présentent des dysfonctionnements endothéliaux avec des anomalies cardiaques, rénales et métaboliques. Les résultats montrent que PKR1 pourrait être considéré comme une cible pour le traitement des maladies cardiaques, rénales et métaboliques. / Endothelium is the largest living organ which has important role in many biological functions such as maintaining vascular smooth muscle tone, angiogenesis, cell proliferation, tissue growth and regulating lipid oxidation. Abnormalities in endothelium cause a large wide range of diseases from cardiovascular diseases to metabolic disorders. This emphasizes the important need for in-depth study of molecular and cellular mechanisms involved in endothelial dysfunction. Prokineticins are peptidic hormones widely distributed in peripheral and various endocrine mammalian tissues. Prokineticins are involved in many biological functions including angiogenesis, gastro-intestinal motility and regulation of heart and kidney physiopathology. These regulatory peptides act via two G protein couple receptor, PKR1 and PKR1. Recent studies show that PKR1 is involved in angiogenesis however PKR2 induces fenestration in coronary endothelial cells. However the role of PKR1 regulation in endothelial cells in vivo has not been studied yet.The aim of this study is to understand to what extent endothelial-prokineticin signaling affect adult organ functions in vivo. We had generated mutant mice lacking PKR1 in endothelium, by Cre-loxP technology, and studied how inactivation of PKR1 in endothelial cells affects different peripheral organ functions. These mice exhibit endothelial dysfunction as observed by abnormal endothelial cell proliferation and endothelial dependent relaxations. Moreover these mice exhibit cardiac, renal and metabolic disorders. Results indicate that PKR1 can be target for treatment of cardiovascular and metabolic disorders.

[...]Mon projet de Doctorat a donc visé à : 1. déterminer le rôle de la voie de signalisation PKR1 in vivo ; 2. la perte de la voie de signalisation PKR1 provenant de l’épicarde induit des dysfonctions cardiaques et rénales ; 3. mettre en évidence le rôle de PKR1 dans l’activation et la différentiation des cellules progénitrices.[...] / [...]My specific aim are the following : 1. To determine the role of PKR1 signaling pathways in vivo ; 2. To show that the inactivation of PKR1 specifically in epicardium can induce cardiac and renal disorders ; 3. To determine the role of PKR1 in activation and differentiation of progenitor cells.[...]