Le cancer constitue l’une des principales causes de mortalité, plus particulièrement dans l’ensemble des pays développés, et représente, de ce fait aujourd’hui un problème de santé publique majeur.Depuis quelques années, les alcaloïdes marins représentent une source d’inspiration importante pour les chimistes en vue d’obtenir de nouveaux médicaments anticancéreux.Dans cette optique, des recherches effectuées au sein de notre laboratoire ont fait état de la synthèse d’analogues de ces alcaloïdes possédant une structure tris aromatique.Nous avons développé une approche synthétique originale de ces composés disposant d’un hétérocycle central sur lequel sont greffés deux noyaux phényles ou indoles substitués avec des groupes hydroxy ou hydrophiles. Ils sont reliés entre eux par une liaison carbone-carbone ou carbone-amine ce qui a généré une bibliothèque de près de 150 molécules originales.Différentes évaluations pharmacologiques ont été réalisées. L’inhibition des kinases (DYRK1A, CDK5, GSK3) par nos produits et l’évaluation de leur cytotoxicité sur diverses lignées cellulaires cancéreuses humaines ont été réalisées.L’obtention de ces composés a été également l’occasion de nous intéresser à la synthèse et la réactivité du 2-indolyltrifluoroborate de potassium dans les réactions de Suzuki-Miyaura. Un travail méthodologique a été réalisé dans ce sens. / Cancer, one of the leading causes of death, particularly in the developed countries, represents today a major public health problem.Over the last few years, marine alkaloids represent a source of inspiration for chemists in order to obtain new anticancer drogs.For this purpose, as a part of our laboratory researches, analogues of marine alkaloids were synthesized possessing a tris-aromatic structure.We developed an original approach to synthesize these compounds formed by a central heterocycle core on wich is graft two arylic or indoles patterns with hydroxylic or hydrophilic side chains. They are related by a carbon-carbon or carbon-amine bond that generated a library of 150 original molecules.Various pharmacological analyses were carried out. The inhibition of kinases (DYRK1A, CDK5, GSK3) by our products and the evaluation of their cytotoxicity on various human cancer cell lines have been performed.Obtaining these compounds was also an opportunity to be interested in the synthesis and reactivity of potassium 2-indolyl trifluoroborate towards Suzuki-Miyaura reaction. A new methodology was developed.

Le paludisme et la leishmaniose sont les deux plus importantes infections parasitaires au monde, en termes de mortalité. La recherche de nouvelles molécules actives contre les protozoaires responsables de ces « maladies tropicales négligées », Plasmodium sp et Leishmania sp, est un enjeu majeur de santé publique. Après une première partie dressant un état des lieux des connaissances disponibles en matière de chimiothérapie antiplasmodiale, une seconde partie s’est intéressée à l’étude des propriétés anti-infectieuses du noyau 2-trichlorométhyl-quinazoline, en introduisant en position 4 des motifs alcynyles par couplage de Sonogashira, optimisés par LC/MS. Une troisième partie a porté sur la pharmacomodulation en positions 2 et 4 du même noyau, notamment par réactions de SNAr. Une quatrième partie a consisté à rechercher le mécanisme d'action des meilleures quinazolines antiplasmodiales, via une approche de chromatographie d'affinité sur inhibiteur immobilisé. La fonctionnalisation multi-étapes des molécules les plus puissantes, par un bras espaceur, a été suivie de leur ancrage sur divers supports solides, pour constituer des matrices biocompatibles spécifiques. L’une d’entre-elles a permis la mise en évidence de 2 cibles plasmodiales protéiques originales : la GTPase Pfrab6 et la pyruvate-kinase PfpyrK1. Enfin, une cinquième partie relate la pharmacomodulation antileishmanienne du noyau 8-nitroquinoléin-2(1H)-one. Les travaux se sont intéressés à l'étude de la substitution de la position 4 de ce noyau par des réactions de SNAr, ainsi que des réactions de couplages pallado-catalysés optimisées à l’aide de la technologie micro-ondes. / Malaria and leishmaniasis are the two most important parasitic infections worldwide, in terms of mortality. Thus, the research for new molecules targeting the protozoa parasites responsible for these “neglected tropical diseases”, Plasmodium sp and Leishmania sp, constitute a major challenge in public health. Our work focused first on a current state of knowledge about antiplasmodial chemotherapy. In a view to develop the study of the anti-infective properties of the 2-trichloromethylquinazoline scaffold, a second part presented antiplasmodial pharmacomodulation at position 4 using Sonogashira cross-coupling reaction, optimized with the LC/MS technology. A third part concerned other pharmacomodulation reactions, especially at positions 2 and 4, using especially SNAR reactions. A fourth part consisted in the research of the mechanism of action of the best antiplasmodial quinazolines by using the affinity chromatography on immobilized inhibitor approach. The multi-step functionalization of the most potent derivatives by a spacer side chain was followed by their anchoring onto various solid supports, so as to generate different biocompatible specific matrices. One of them, put in contact with a parasitic lysate, allowed the identification of two original plasmodial targets: the GTPase Pfrab6 and the pyruvate-kinase PfpyrK1. Finally, a fifth part presented the antileishmanial pharmacomodulation of the 8-nitroquinolin-2(1H)-one scaffold, especially at position 4 of the quinoline ring, involving SNAr reactions (with amines, phenols or thiophenols) or pallado-catalyzed coupling reactions (in particular Suzuki-Miyaura), some of them being optimized under microwave irradiation.