Diss. (sammanfattning) Uppsala : Uppsala universitet, 2005. / Härtill 3 uppsatser.

Thesis (M.P.H.)--University of Hong Kong, 2008. / Includes bibliographical references (p. 52-57).

Thesis (M.P.H.)--University of Hong Kong, 2008. / Includes bibliographical references (p. 60-69).

Diss. (sammanfattning) Umeå : Umeå universitet, 2005. / Härtill 4 uppsatser.

Thesis (M. Phil.)--Hong Kong University of Science and Technology, 2003. / Includes bibliographical references (leaves 112-129). Also available in electronic version. Access restricted to campus users.

Objectifs : Dans plusieurs pays la couverture vaccinale contre les virus du papillome humain (VPH) est associée aux déterminants sociaux des comportements sexuels et la participation au dépistage du cancer du col utérin. Ces vaccins protègent uniquement contre certains types de VPH, donc leur impact futur sur les VPH nonvaccinaux demeure incertain. L’hétérogénéité comportementale entre individus et biologique entre types de VPH affectera l’efficacité populationnelle de la vaccination contre les VPH. Les objectifs spécifiques de cette thèse étaient 1) de modéliser comment une couverture vaccinale inégale entre filles préadolescentes qui différeront selon leur activité sexuelle et leur participation au dépistage du cancer du col affectera l’efficacité populationnelle de la vaccination, 2) faire une synthèse et comparer les estimés d’efficacité croisée des vaccins contre les VPH dans des populations ADN-négatives aux VPH et 3) d’identifier, avec la modélisation, les devis d’étude épidémiologique qui réduisent les biais dans l’estimation des interactions biologiques entre types de VPH. Méthode : Nous avons utilisé des modèles de transmission dynamique et une revue systématique de la littérature pour répondre aux objectifs. 1) Nous avons modélisé une couverture vaccinale inégale entre filles qui différeront selon leur activité sexuelle et leur participation au dépistage, et examiné les changements postvaccination dans l’inégalité dans la prévalence des VPH et l’incidence des carcinomes malpighien (SCC) du col de l’utérus entre femmes ayant différents comportements. 2) Nous avons effectué une revue systématique et méta-analyse des efficacités croisées des vaccins contre les VPH estimées dans des populations ADNnégatives aux VPH. 3) Nous avons développé des modèles de transmission dynamique et d’interaction de deux types de VPH pour simuler les études épidémiologiques d’interactions entre les VPH. Résultats : Pour l’objectif 1), notre modèle de transmission prédit que l’efficacité populationnelle du vaccin dépendra de la distribution du vaccin dans la population. Après la vaccination, les inégalités absolues dans l’incidence de l’infection et des SCC entre groupes de femmes qui diffèrent selon leur activité sexuelle et leur participation au dépistage devraient diminuer. Inversement, les inégalités relatives pourraient augmenter si les femmes plus sexuellement actives et celles qui ne se font jamais dépister ont une couverture vaccinale moins élevée que les autres. Le taux d’incidence des SCC demeurera élevé chez les femmes qui ne sont jamais dépistées après la vaccination. L’efficacité croisée vaccinale et les interactions biologiques entre VPH ne sont pas encore assez bien caractérisées pour pouvoir prédire l’impact du vaccin sur les types de VPH nonvaccinaux. Pour l’objectif 2), notre méta-analyse des essais cliniques des vaccins suggère que le vaccin bivalent a une efficacité croisée significativement plus élevée que le quadrivalent contre les infections persistantes et lésions précancéreuses avec les VPH-31, 33 et 45. Les essais cliniques plus longs estiment une efficacité croisée plus faible. La modélisation des études épidémiologiques d’interactions pour l’objectif 3) montre que l’estimation des interactions biologiques entre types de VPH dans les études épidémiologiques est systématiquement biaisée par la corrélation entre le temps à risque d’infection avec un type de VPH et le temps à risque d’infection avec d’autres types de VPH. L’ajustement pour des marqueurs d’activité sexuelle ne réussit pas à contrôler ce biais. Une mesure valide des interactions biologiques entre types de VPH peut être obtenue uniquement avec des études épidémiologiques prospectives qui restreignent les analyses à des individus susceptibles ayant des partenaires sexuels infectés. Conclusion : L’hétérogénéité comportementale entre individus et l’hétérogénéité biologique entre VPH affecteront l’efficacité populationnelle du vaccin contre les VPH. Dans les contextes où les déterminants sociaux des comportements sexuels et la participation au dépistage sont aussi associés à la couverture vaccinale chez les préadolescentes, l’inégalité relative dans l’incidence des SCC risque d’augmenter. Ces comportements demeureront des facteurs de risque importants du cancer du col à l’avenir. L’effet à long terme du vaccin sur les types de VPH non-vaccinaux demeure incertain. Quoique nos résultats suggèrent que les vaccins offrent une efficacité croisée contre certains types de VPH, celle-ci pourrait diminuer après quelques années. Des interactions compétitives entre VPH pourraient exister malgré les associations observées entre les incidences des infections VPH, donc une augmentation post-vaccination de la prévalence des VPH non-vaccinaux demeure possible. Des devis d’analyse plus complexes sont nécessaires pour mesurer de façon valide les interactions biologiques entre les VPH dans les études épidémiologiques. / Objective: In many countries, uptake of the human papillomavirus (HPV) vaccine is associated with many of the same social determinants as cervical cancer and its behavioural risk factors, most notably sexual activity and screening participation. HPV vaccines only protect against a handful of oncogenic HPV types, so their impact on non-vaccine HPV types is uncertain. This behavioural heterogeneity between individuals and biological heterogeneity between HPV types will affect the population-level impact of HPV vaccination. The specific objectives were to 1) model how differential vaccine uptake between preadolescent girls who will have different sexual and cervical cancer screening behaviours can affect vaccination effectiveness, 2) review and compare estimates of HPV vaccine cross-efficacy in HPV-negative populations, and 3) use transmission modelling to identify the epidemiological study designs which reduce bias in the estimation of biological interactions between HPV types. Methods: We used transmission dynamic models and a systematic review of the literature to address these objectives. 1) We modeled different vaccine uptakes between preadolescent girls who will have different sexual and cervical cancer screening behaviours, and examined the predicted post-vaccination changes in inequalities in the prevalence of HPV and the incidence of cervical squamous cell carcinomas (SCC) between women with different behaviours. 2) We performed a systematic review and meta-analysis of HPV vaccine cross-efficacy in HPV-negative populations. 3) We developed dynamic transmission models of two HPV types to simulate epidemiological studies of biological interactions between HPV types. Results: For objective 1), our transmission dynamic model predicts that the population-level effectiveness of HPV vaccines will depend on its uptake distribution in the population. Absolute inequalities in the prevalence of infection and the incidence of SCC between women with different sexual and screening behaviours should diminish following vaccination. Inversely, relative inequalities between these women could increase if those who are more sexually active and who are never screened also have the lowest vaccine uptake. The incidence rate of SCC will remain high in women who are never screened post-vaccination. HPV vaccines’ cross-efficacy and the biological interactions between HPV types were not sufficiently quantified to allow predicting the impact of HPV vaccination on non-vaccine HPV types. For objective 2), our meta-analysis of vaccine clinical trials suggest that the bivalent vaccine has a significantly higher efficacy than the quadrivalent vaccine against infections and lesions with HPV-31, 33, and 45. Longer clinical trials estimate lower cross-efficacies. The simulation of epidemiological studies for objective 3) revealed that the estimation of biological interactions between HPV types in epidemiological studies is systematically biased by the correlation between the times at-risk for infection with different HPV types, which results in a cross-sectional and prospective correlation between their infection incidences. Adjusting for sexual behaviour markers does not control this bias. A valid measure of biological interactions between HPV types can only be obtained in prospective epidemiological studies which restrict analyses to times where individuals have an infected partner and thus are at-risk of infection. Conclusions: Behavioural heterogeneity between individuals and biological heterogeneity between HPV types will affect the population-level impact of HPV vaccination and should be considered in mathematical models and epidemiological studies. In contexts where the social determinants of sexual activity and screening are also associated with vaccine uptake in preadolescent girls, relative health inequalities may increase. These behaviours will remain important risk factors for cervical cancer in the vaccine era. The long-term effect of HPV vaccines on non-vaccine HPV types remains uncertain. While our results suggest that vaccines offer crossefficacy against certain HPV types, this cross-efficacy could wane within a few years. Competitive interactions between HPV types could exist despite observed associations between the incidences of different HPV type infections, so a post-vaccination increase in non-vaccine HPV types remains possible. More complex analysis designs are required to validly measure biological interactions between HPV types in epidemiological studies.

Les travailleuses du sexe (TS) constituent une population fortement à risque d’infections sexuellement transmissibles (IST), incluant le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et le virus du papillome humain (VPH). À notre connaissance, depuis 2009, aucune étude n’a été réalisée sur l’épidémiologie des IST/VIH chez les TS au Mali. Par ailleurs, nous n’avons aucune connaissance d’étude réalisée sur l’épidémiologie des infections à VPH dans cette population clé au Mali et au Bénin. Cette thèse avait pour objectifs de : (1) déterminer la prévalence du VIH et des autres IST ainsi que des facteurs associés à ces infections chez les TS à Bamako, Mali; (2) estimer la prévalence du VPH, la distribution de même que les facteurs associés aux infections à VPH à haut risque chez les TS à Bamako, Mali et à Cotonou, Bénin; et (3) estimer les taux d’incidence et de persistance des infections à VPH chez les TS dans les deux pays ainsi que les facteurs qui leur sont associés. Les objectifs 1 et 2 ont conduit à la réalisation d’études transversales, tandis que l’objectif 3 a nécessité une étude longitudinale d’un an avec trois visites : recrutement initial, visites de suivi à 6 et 12 mois. Les sites d’étude étaient Cotonou (Bénin) et Bamako (Mali). Des variables concernant les caractéristiques sociodémographiques, comportementales et antécédents gynécologiques ont été recueillies. Des statistiques descriptives ont été produites. Des modèles multivariés de régression log-binomiale et de Poisson ont été utilisés pour identifier les facteurs associés aux différentes issues. Au total 353 TS ont été recrutées au Mali, l’âge moyen était de 26,8 ans. Concernant l’objectif 1, la prévalence du VIH était de 20,4%, et 35,1% des TS avaient au moins une IST. Les facteurs significativement associés à l’infection au VIH étaient l’âge plus avancé (test de tendance, p < 0,0001), la durée du travail du sexe ≥ 6 ans, la non-scolarisation ainsi que des infections à gonocoque et à chlamydia (p < 0,05). Par ailleurs, le jeune âge (test de tendance, p = 0,018), le nombre de clients ≥ 10 au cours des sept derniers jours et l’infection au VIH taient significativement associés aux autres IST (p < 0,05). Pour ce qui est de l’objectif 2, les données sur le VPH étaient disponibles pour 659 TS (309 au Bénin et 350 au Mali). La prévalence globale du VPH était de 95,5% au Bénin et de 81,4% au Mali. Les trois types de VPH à haut risque les plus prévalents chez les TS au Bénin étaient les VPH-58, VPH-16 et VPH-52; cet ordre au Mali était VPH-16, VPH-51 et VPH-52. Au Bénin, les principaux facteurs associés aux VPH à haut risque étaient la pratique de la douche vaginale et l’infection gonococcique (p < 0,05), tandis qu’au Mali, la durée du travail du sexe < 1 an et l’infection à VIH étaient les facteurs prédominants (p < 0,05). En lien avec l’objectif 3, le taux de participation à la visite de 12 mois était de 51,6%, mais 68,6% des participantes ont eu au moins une visite de suivi (51 femmes n’ayant pas participé à la visite de suivi de 6 mois sont revenues à 12 mois). Les taux d’incidence les plus élevés ont été observés avec VPH-59, VPH-16 et VPH-35 (≥ 6,3 cas pour 1000 femmes-mois). Les principaux facteurs associés à l’incidence des infections à VPH à haut risque étaient la durée du travail du sexe ≤ 1 an et l’infection par le VIH (p < 0,05). Les taux de persistance à 12 mois les plus élevés ont été observés avec VPH-59, VPH-51/VPH-52 et VPH-35 (≥ 28,6%). Les facteurs de risque de persistance étaient l’âge des TS < 20 ans ou ≥ 50 ans (p < 0,05); les infections à VIH ou à chlamydia ainsi que l’infection avec de multiples types de VPH à l’inclusion (p < 0,05). En conclusion, les TS dans ces pays d’Afrique occidentale sont caractérisées par une prévalence élevée des IST/VIH, des taux élevés de prévalence, d’incidence et de persistance du VPH. Ces données impliquent la nécessité de revoir la conception des programmes de prévention des IST/VIH y compris le VPH chez les TS afin de prévenir le cancer du col utérin chez ces dernières et de briser la chaine de transmission de ces IST vers la population générale de ces pays. / Female sex workers (FWs) represent a high-risk group for sexually transmitted infections (STIs), including the human immunodeficiency virus (HIV), and the human papillomavirus (HPV). To our knowledge, since 2009, no study has been conducted on the epidemiology of HIV/STIs among FSWs in Mali. Also, there are no available data on the epidemiology of HPV infections in this key population in Mali and Benin.The objectives of this thesis were to (1) assess the prevalence of HIV/STIs and associated factors among FSWs in Bamako, Mali; (2) estimate HPV prevalence, distribution and factors associated with high-risk (HR) HPV infections in FSWs in Bamako (Mali) and Cotonou (Benin), and (3) estimate the incidence and persistence rates of HPV infections in FSWs in the two countries as well as factors related to both incidence and persistence of HR-HPV infections. Cross sectional studies were conducted for objectives 1 and 2, where as a longitudinal study with visits at three time points (baseline, follow-up visits at 6 months and at 12 months) were carried out for objective 3. It took place in Cotonou (Benin) and Bamako (Mali). Sociodemographic, behavioral and gynecological history data were collected. Descriptive statistics were computed. Multivariate log-binomial and Poisson regression models were used to identify factors associated with study outcomes. Overall, 353 FSWs were recruited in Mali; the mean age was 26.8 years. Concerning objective 1, HIV prevalence was 20.4% and 35.1% of FSWs had at least one STI. Factors significantly associated with HIV were older age (trend test, p < 0.0001), sex work duration ≥ 6 years, uneducated status, gonococcal and chlamydial infections (p < 0.05). In addition, younger age (trend test, p = 0.018), number of clients ≥10 during the past week, and HIV infection were significantly associated with other STIs (p < 0.05). Regarding objective 2, HPV data were available for 659 FSWs (309 in Benin and 350 in Mali). The overall HPV prevalence rates were 95.5% in Benin and 81.4% in Mali. The three most common HPV types among FSWs in Benin were HPV58, HPV16, and HPV52; this order was HPV16, HPV51, and HPV52 in Mali. In Benin, the main factors associated with HR-HPV infections were vaginal douching and gonococcal infection (p < 0.05), whereas in Mali, these factors were duration of sex work < 1 year and HIV infection (p < 0.05). Concerning objective 3, the 12-month participation rate was 51.6%, but retention for at least one follow-up visit was 68.6% (51 women not attending the 6-month follow-up visit came back at 12 months). The highest incidence rates of HR-HPV over 12 months occurred with HPV59, HPV16 and HPV35 (≥ 6.3 cases per 1000 women-months). Factors associated with HR-HPV incidence were sex work duration ≤ 1 year and HIV infection (p < 0.05). The highest HR-HPV persistence rates were observed for HPV59, HPV51/HPV52 and HPV35 (≥ 28.6%). Risk factors for HR-HPV persistence were age < 20 years or ≥ 50 years (p < 0.05); HIV and chlamydial infections as well as infection with multiple HPV types at baseline (p <0.05). In conclusion, FSWs in these West African countries are characterized by high HIV/STI prevalence, and by high rates of HPV prevalence, incidence and persistence. These data suggest the need to reconsider the conceptual framework of STI/HIV (including HPV) prevention programs aimed at FSWs in order to prevent cervical cancer among them and break the transmission chain of these STIs to the general population.

Introduction: Lors de l'élaboration des modèles de dynamiques de transmission du virus du papillome humain (VPH), différentes hypothèses sont émises pour simplifier les aspects complexes et peu compris de la transmission. Dans cette thèse, on s'intéresse à deux limites de ces modèles: 1) la transmission du VPH entre différents sites n'est pas modélisée, 2) les changements dans l'activité sexuelle à travers le temps sont ignorés. Les changements dans l'activité sexuelle au cours du dernier siècle pourraient être l'une des causes de l'augmentation des cancers de l'oropharynx des quatre dernières décennies. Cependant, notre compréhension des tendances des cancers reliés au VPH est entravée par le manque de connaissance des patrons de contacts sexuels. Un tel type de patron, l'assortativité, pourrait produire de la confusion dans les études épidémiologiques portant sur les facteurs de risques du VPH. Les objectifs de cette thèse sont 1) d'évaluer l'impact d'inclure la transmission multi-site du VPH dans un modèle sur les prédictions d'efficacité populationnelle du vaccin VPH, 2) d'examiner comment les changements dans l'activité sexuelle ont pu influencer les tendances des cancers de l'oropharynx (CO) et du col de l'utérus (CU) depuis les années 1970, et de prédire les tendances futures de ces cancers, 3) déterminer les conditions sous lesquelles l'assortativité pourrait causer un biais dans les études évaluant la causalité des facteurs de risques des infections transmissibles sexuellement et quantifier la magnitude de ce biais. Méthodes : Pour le premier objectif, nous avons développé un modèle de transmission du VPH multi-site (sites génital et extra-génital) et uni-site (site génital). Avec ces modèles, nous avons estimé la réduction relative de la prévalence du VPH au site génital après la vaccination (RR[indice prev]). Nous avons considéré deux types d'immunité naturelle : site-spécifique et systémique. Pour le deuxième objectif, nous avons développé un modèle mathématique individus-centré simulant la transmission du VPH16, la progression du VPH16 vers le cancer (CO et CU) et les comportements sexuels des américains nés entre 1850 et 1999. Nous avons calibré ce modèle et réalisé des simulations de l'incidence de CO et CU entre 1915 et 2045. Pour le troisième objectif, nous avons développé un modèle de transmission du VPH avec stratification pour deux niveaux d'activité sexuelle (élevé et faible) et de tabagisme (fumeur et non-fumeur). On a supposé dans ce modèle que le tabagisme n'était pas une cause biologique d'infection au VPH, et que le choix du partenaire sexuel est assortatif au statut fumeur. Nous avons simulé une étude fictive dans laquelle nous avons estimé le rapport de cotes (RC) de la prévalence d'infection VPH entre fumeurs et non-fumeurs. La magnitude du biais se mesurait par l'écart entre le RC et la valeur nulle (1,00). Résultats : Pour l'objectif 1, le modèle multi-site prédisait un RR[indice prev] supérieur à celui estimé par le modèle uni-site quand l'immunité était site-spécifique, et inférieur quand l'immunité était systémique. La magnitude de la transmission entre les sites génital et extra-génital était un facteur expliquant la variance du RR[indice prev]. Pour l'objectif 2, notre modèle a prédit, en absence de dépistage du CU, une augmentation importante de l'incidence de CU d'au moins 120% entre 1975 et 2015. Pour le cancer de l'oropharynx relié au VPH16, le modèle a prédit une augmentation d'au moins 310% entre 1985 et 2015, et d'environ 50% entre 2015 et 2045. Pour l'objectif 3, nous avons obtenu un RC de 1,51 après ajustement parfait du niveau d'activité sexuel des sujets de l'étude. Une plus grande assortativité dans le choix du partenaire sexuel causait une augmentation de la magnitude du biais. Conclusion : Étant donné les connaissances actuelles dans le domaine du VPH, il semble peu probable que les prédictions d'efficacité populationnelle de la vaccination contre le VPH faites avec un modèle uni-site soient significativement biaisées. Cependant, l'utilisation d'un modèle multi-site nous a permis de reproduire les changements de comportements sexuels, d'expliquer les tendances de CO observées depuis les années 1980 et de prédire une augmentation future dans l'incidence de CO. Toutefois, cette augmentation future ne pourra pas être prévenue par la vaccination car elle touche surtout des hommes nés avant 1990, qui n'ont pas été vaccinés. Finalement, le rôle du tabagisme dans l'acquisition du VPH demeure incertain dû au biais d'assortativité que nous avons identifié. / Introduction: Dynamic models of HPV transmission have been the main tool to estimate the effectiveness and cost-effectiveness of different vaccination strategies. We focus on two limitations of these models: transmission of HPV across different sites (e.g., oral and anal) and changes in sexual behavior across birth cohorts are not modelled. Firstly, including multi-site transmission of HPV could affect estimates of effectiveness against genital diseases. Secondly, changes in sexual behavior throughout the last century could be causally related to the increase in oropharyngeal and anal cancers in the past four decades. Understanding these trends is hindered by our poor knowledge of sexual mixing patterns. One such pattern, assortative mixing, could cause confounding in epidemiological studies of HPV risk factors. The objectives of this thesis are to 1) Assess the impact of including multi-site transmission to current uni-site HPV models on predictions of the population-level effectiveness of HPV vaccination. 2) Examine how changes in specific aspects of sexual behavior such as mixing, rates of new partner acquisition, sexual practices, age of sexual debut, may have impacted trends in HPV-related oropharyngeal and cervical cancer incidence since the 1970s, and predict future trends in these cancers. 3) Determine conditions under which assortative mixing could cause bias in studies examining the causal role of risk factors of STIs and quantify the magnitude of this potential bias. Methods: For the first objective, we developed a multi-site (genital and extragenital sites) and a uni-site (genital site) model of HPV transmission. We estimated the reduction in genital HPV prevalence at equilibrium post-vaccination and compared the estimates of the two models. We considered two types of natural immunity: local (i.e., protects against subsequent infection at the same site) and systemic. For the second objective, we developed an individual-based model of HPV transmission at the genital and oral sites. We reproduced in this model the changes in sexual behavior from 1900 to 2015 in the US population, and simulated the incidence of HPV16-related oropharyngeal and cervical cancers between 1915 and 2045. We performed these simulations according to different scenarios regarding the practice of oral sex, the inclusion of oral infections, and the reporting bias in the number of sexual partners in surveys. Results of the simulations were compared with empirical data on HPV-related cancers. For the third objective, we developed a model of HPV transmission with stratifications for two levels of sexual activity and of smoking habits (smokers and non-smokers). In our simulation, smoking was not a biological cause of HPV infection. We then estimated the odds ratio of prevalent HPV infection between smokers and non-smokers. Deviation from the null value could only be due to a bias we termed assortativity bias. Results: For objective 1, multi-site model predicted higher vaccination effectiveness when natural immunity was local, and lower or equal effectiveness when natural immunity was systemic. Three important factors were identified to increase effectiveness predicted with the multi-site model: 1) higher proportion of genital infections caused by an extragenital infection, 2) lower proportion of extragenital infections caused by a genital infection, 3) higher proportion of susceptibles to extragenital infection. For objective 2, we predicted a sharp increase (IRR=[220%-380%]) between 1975 and 2015 in the simulations of cervical cancer incidence without cervical screening. The increase was lowest when assuming women under-report their number of sexual partners in surveys. In simulations of oropharyngeal cancer incidence, including past changes in the practice of oral sex produced a sharp increase between 1985 and 2015 similar to the observed US trends. Future incidence of oropharyngeal cancer was predicted to increase by 50% between 2015 and 2045. For objective 3, we obtained an OR of 1.51 after perfect adjustment for subjects' level of sexual activity. The non-biased OR for this simulation was 1.00. The magnitude of the bias, as measured by the deviation from the null value, increased with stronger association between sexual activity and smoking habits and with greater degree of assortativity with respect to smoking habits. Conclusion: The assumptions of natural immunity being local and of extragenital infections being an important reservoir for genital infections are not currently supported by evidences. Hence, a significant bias in estimates of vaccination effectiveness against genital infections and diseases from the use of uni-site models appears unlikely. However, using a multi-site model and including the practice of oral sex is necessary to reproduce trends in oropharyngeal cancer since the 1980s. Furthermore, the increase in oropharyngeal cancer is predicted to continue over the next three decades, affecting mainly unvaccinated men born before 1990. In addition, we predict that cervical screening prevented a sharp increase in cervical cancer in the past decades. Finally, the role of smoking in the acquisition and duration of HPV infection remains uncertain due to biases such as the assortativity bias.

published_or_final_version / Community Medicine / Master / Master of Public Health

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