Le S-nitrosoglutathion (GSNO), donneur d’oxyde nitrique (NO) physiologique, présente une application potentielle dans le traitement des maladies cardiovasculaires (CVD). Cependant, avec une demi vie supérieure à celle de NO, GSNO reste labile limitant ainsi son application. Cette étude vise au développement de particules nanocomposites (NCP) incluant des nanoparticules polymériques chargées en GSNO (GSNO-NP) dans une matrice polysaccharidique pour la voie orale. Bien que les GSNO-NP encapsulant efficacement GSNO, le libèrent rapidement in vitro, elles retardent la S-nitrosation (biomarqueur de NO) des protéines de cellules musculaires lisses en culture (18 h). Par conséquent, pour une libération prolongée, les GSNO-NP ont été incluses dans une matrice d’alginate (a), chitosan (c) ou un mélange des deux (acNCP). Les GSNO-acNCP avec une encapsulation élevée (76%) et une libération in vitro jusqu’à 24 h, ont significativement favorisé le passage de GSNO au travers d’un modèle de barrière intestinale (Caco-2). A la lumière de cette compatibilité avec un traitement oral journalier, le gavage de rats Wistar avec ces GSNO-acNCP 17 h avant prélèvement de l’aorte a diminué la contraction maximale phényléphrine (PHE) dépendante d’anneaux aortiques isolés. De plus, la N-acétylcystéine (NAC) (thiol déstockant NO tissulaire) produit la relaxation d’anneaux précontractés avec la PHE, prouvant le stockage de NO au sein de la paroi vasculaire. En augmentant le temps de résidence gastrointestinale et donc le passage de GSNO au travers de l’intestin, les GSNO-acNCP produisent un effet prolongé (17 h après administration) par l’intermédiaire du stockage de NO au niveau tissulaire / As a physiologic nitric oxide (NO) donor, S-nitrosoglutathione (GSNO) has potential therapeutic application for the treatment of cardiovascular disease (CVD). With a longer in vivo half-life than NO, GSNO is still sensitive to many factors leading to poor applicability. This study aimed at the development of nanocomposite particles (NCP) based on synthetic polymeric nanoparticles encapsulating GSNO (GSNO-NP) embedded in a polysaccharidic matrix for oral delivery of GSNO. Although GSNO-NP, with a high encapsulation efficiency, showed an in vitro burst release, they succeeded in the preservation of GSNO stability and bioavailability for smooth muscle cells as they delayed in vitro protein S-nitrosation (NO biomarker) until 18 h. Therefore, to reach the sustained release, GSNO-NP were embedded in a matrix of alginate (a), chitosan (c) or a blend (acNCP). GSNO-acNCP with high encapsulation efficiency (76%) and an in vitro release until 24 h, promoted the highest permeation rate of GSNO through an intestinal barrier model (Caco-2). With this daily oral treatment compatibility Wistar Rat pretreatment by gavage with GSNO-acNCP 17 h before aorta removal decreased the maximal contractile effect induced by phenylephrine (PHE) on isolated aortic rings. Furthermore, the N-acetylcysteine (a thiol displacing NO stores from tissues) produced the relaxation of PHE precontracted aortic rings, proving NO storage in the vessel wall. By increasing the residence time in the gastrointestinal tract thus promoting GSNO crossing through the intestinal barrier, GSNO-acNCP induced a long lasting effect (17 h after administration) through NO storage in vessels

Au cours de cette thèse, nous montrons que l'obésité est un facteur de variabilité pharmacodynamique et pharmacocinétique de la morphine. En particulier, l'absorption et l'exposition à la morphine orale augmentent de façon significative après chirurgie de type bypass gastrique. Nous démontrons le rôle du contenu entérocytaire en transporteur d'efflux P-gp, dans la détermination de l'absorption et de l'exposition à la morphine.

Au cours de cette thèse, nous montrons que l’obésité est un facteur de variabilité pharmacodynamique et pharmacocinétique de la morphine. En particulier, l’absorption et l’exposition à la morphine orale augmentent de façon significative après chirurgie de type bypass gastrique. Nous démontrons le rôle du contenu entérocytaire en transporteur d’efflux P-gp, dans la détermination de l’absorption et de l’exposition à la morphine. / In this thesis, we show that obesity is a factor of pharmacodynamic and pharmacokinetic morphine variability. In particular, absorption and exposure to oral morphine increases significantly after gastric bypass surgery . We demonstrate the role of enterocyte content of efflux transporter P-gp in determining the absorption and exposure to morphine.