Les alphabets structuraux sont des collections de motifs structuraux répétés dans les structures de protéines. Durant ma thèse, j'ai utilisé l'un d'eux, les blocs protéiques (BPs), pour diverses applications comme la prédiction, la comparaison et l'analyse de structures de protéines. J'ai d'abord étudié les variations structurales observées au sein de structures ayant des séquences protéiques identiques et au cours de simulations de dynamique moléculaire. Les résultats de ces analyses ont été synthétisés sous la forme de matrices de substitution et ont montré des similitudes surprenantes avec les précédentes matrices établies pour les protéines homologues ou les ensembles RMN. La méthode kPRED qui permet de prédire le squelette des protéines sous forme de BPs a été amélioré en prenant en compte les structures locales voisines. La nouvelle version privilégie aussi les informations provenant des protéines homologues lorsqu'elles sont disponibles, atteignant une précision moyenne de 66,3% sur un jeu de données test. J'ai aussi étendu la portée de la base de données PENTAdb pour couvrir l'ensemble des structures de la PDB. Je montre que l'effet de cette augmentation de 950% dans le contenu de PENTAdb améliore notre compréhension de la relation séquence-structure au niveau d'un pentapeptide. J'ai également utilisé PB-ALIGN, un outil de comparaison rapide et efficace de structures des protéines, pour comparer toutes les structures protéiques dans la PDB entre elles et pour étudier les similitudes structurales. J'ai généré une grande collection de données d'alignement et j'explore son usage pour l'annotation fonctionnelle et l'identification de possibles relations évolutives. / Structural motifs found in protein structures. They help in approximating protein structure as a 1D string with minimal loss of structural information. Here I have employed a widely used structural alphabet called Protein Blocks (PB) for various applications like predicting, comparing and analyzing protein structures. PBs were used to study the structural variations in proteins with identical primary structure and also during the course of molecular dynamics (MD) simulations. The results from these analyses were summarized in the form of substitution matrices and showed striking similarities to previously established matrices for homologous proteins and NMR ensembles. I improved kPRED, a knowledge-based prediction of protein backbone in terms of PBs, by taking into consideration the neighboring local structures. The new version of the algorithm also privileges structural information from homologous proteins when available reaching an average accuracy of 66.3% on a benchmark dataset. The scope of the PENTAdb database has been expanded to cover the entire protein structure space in an automated manner. I show that the effect of this 950% increase in the contents of PENTAdb improves our understanding of the sequence-structure relationship at the pentapeptide level. I also used PB-ALIGN, a fast and efficient protein structure comparison tool, to compare all protein structures in PDB in an all-vs-all manner and to investigate PB-based structural similarities. This generated a huge collection of alignment data and I discuss its use for functional annotation and identification of possible evolutionary relationships.

Les blocs protéiques (BP) constituent un alphabet structural qui permettent une bonne approximation du squelette carbonnée des protéines et la compression de l'information 3D en 1D. Leur utilisation a permis d'appréhender sous un nouvel angle la structure des protéines. Cette thèse explore de nouvelles applications des BP pour l'analyse des structures des protéines, leur prédiction et la reconnaissance de leurs repliements. Dans un premier temps, nous utilisons les BP pour une caractérisation fine des régions variables dans les alignements structuraux de protéines homologues. Ces régions peuvent néanmoins présenter des similarités importantes en terme de conformation. Leur caractérisation a permis de les distinguer des régions dont les conformations sont différentes. Nous montrons aussi que les variations intrinsèques de certaines régions comme les boucles au sein d’une protéine ne sont pas corrélées aux différences de conformation observées dans les régions équivalentes entre protéines homologues. Dans une deuxième partie, nous analysons la relation séquence-structure à l'aide de BP par le biais d'une base de données de pentapeptides issus des structures des protéines. Celle-ci a servi de base pour la mise en place d'outils pour la prédiction du squelette carbonnée des protéines (PB-kPRED) et de sa plasticité (PB-SVindex). Nous exposons comment ces prédictions permettent la reconnaissance du repliement des protéines avec un certain succès et l'identification de probables points chauds structuraux et fonctionnels. En dernière partie, nous présentons un nouvel algorithme (FoRSA) pour la reconnaissance du repliement des protéines à l'aide des BP. Cet algorithme s'appuie sur le calcul de la probabilité conditionnelle qu'une séquence adopte un repliement donné et a été testé avec succès sur des protéines tirées de CASP10. Nous montrons que FoRSA peut être utilisé pour l'annotation structurale rapide de génomes entiers. / Analysis of protein structures using structural alphabets has provided new insights into protein function and evolution. We have used a structural alphabet called proteins blocks (PBs) which efficiently approximates protein backbone and allows abstraction of 3D protein structures into 1D PB sequences. This thesis describes applications of PBs for protein structure analysis, prediction and fold recognition. First, PBs were used to provide a refined view of structurally variable regions (SVRs) in homologous proteins in terms of conformationally similar and dissimilar SVRs in which were compiled a database of structural alignments (DoSA). We also show that the inherent conformational variations in loop regions are not correlated to corresponding conformational differences in their homologues. Second, to further analyze sequence-structure relationships in terms of PBs and other structural features, we have set up a database of pentapeptides derived from protein structures. This served as a basis for the knowledge-based prediction of local protein structure in terms of PB sequences (PB-kPRED) and of local structure plasticity (PB-SVindex). We demonstrate the successful applications of PB-kPRED for fold recognition and explored possible identification of structural and functional hotspots in proteins using PB-SVindex. Finally, an algorithm for fold recognition using a structural alphabet (FoRSA) based on calculation of conditional probability of sequence-structure compatibility was developed. This new threading method has been successfully benchmarked on a test dataset from CASP10 targets. We further demonstrate the application of FoRSA for fast structural annotations of genomes.

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