Les métalloprotéases de la matrice extracellulaire (MMPs) sont une famille d’enzymes responsables de la dégradation de la matrice extracellulaire. Elles jouent un rôle important à tous les stades du développement tumoral, de la prolifération des cellules cancéreuses à l’émission de métastases. Elles sont donc une cible biologique de choix pour contrôler ou imager les processus tumoraux. Dans le travail présenté, nous avons développé de nouveaux substrats fluorescents sélectifs et spécifiques des MMPs, qui ont permis de suivre l’activité protéolytique de ces enzymes. Ces substrats sont stables en présence de plasma. Nous avons entrepris des études de complexation afin d’intégrer ces substrats d’un nouveau genre dans des systèmes supramoléculaire de libération contrôlée de principe actif. / Abstract

Les interactions multivalentes sucre/protéine sont impliquées dans de nombreux processus biologiques tels que l'adhésion hôte-pathogène, la communication cellulaire ou les réponses immunitaires. La conception de glycoconjugués capables de présenter des motifs osidiques en cluster est essentielle, non seulement pour étudier ces phénomènes de reconnaissance complexes mais aussi pour développer des agents biologiquement actifs. Dans ce contexte, l'objectif de ma thèse a été de synthétiser de nouveaux glycoclusters et d'évaluer leurs propriétés biologiques. Ces glycoclusters ont été obtenus en conjuguant des sucres sur des cyclopeptides par des méthodes chimiosélectives (cycloaddition de Huisgen et ligation oxime). Des composés tetravalents, hexavalents et hexadécavalents d'architectures et de compositions variables ont été synthétisés, entièrement caractérisés puis évalués au laboratoire ou dans le cadre de collaborations avec différentes cibles. Un glycocluster hexadécavalent fucosylé a ainsi pu être identifié comme puissant inhibiteur de l'interaction de la lectine PA-IIL de la bactérie Pseudomonas aeruginosa à une concentration subnanomolaire. Une autre famille de composés associant des sucres et des peptides a montré des propriétés immunologiques uniques, notamment pour activer les cellules NK contre des cellules cancéreuses sans déclencher de phénomène d'autoapoptose. Mots clés : chimie des sucres, chimie des peptides, glycoclusters, ligations chimiosélectives, interactions sucre-protéine, lectine, cellule NK. / Multivalent carbohydrates-protein interactions are involved in a large variety of biological processes such as host-pathogen adhesions, cell communication or immune responses. The design of glycoconjugates displaying multiple copies of sugars as cluster is essential, not only to study these complex recognition processes but also to develop bioactive agents. In this context, the objective of my PhD was to synthesize new glycoclusters and evaluate their biological properties. These glycoclusters were obtained by conjugating carbohydrate moieties and peptides using chemoselective ligations (Huisgen cycloaddition and oxime ligation). Tetravalent, hexavalent and hexadecavalent glycoclusters with variable structures and compositions were synthesized, fully characterized and biologically evaluated with different targets in our laboratory or in collaborations. A hexadecavalent fucosylated glycocluster was thus identified as a strong inhibitor of the lectin PA-IIL from Pseudomonas aeruginosa at subnanomolar concentration. Another type of molecule containing carbohydrate and peptides has showed unique immunological properties, in particular for the activation of NK cells against tumors without inducing apoptotic effect Key words: carbohydrate chemistry, peptide chemistry, chimioselective ligations, glycoclusters, carbohydrate-protein interactions, lectin, NK cell.

Les interactions multivalentes sucre/protéine sont impliquées dans de nombreux processus biologiques tels que l'adhésion hôte-pathogène, la communication cellulaire ou les réponses immunitaires. La conception de glycoconjugués capables de présenter des motifs osidiques en cluster est essentielle, non seulement pour étudier ces phénomènes de reconnaissance complexes mais aussi pour développer des agents biologiquement actifs. Dans ce contexte, l'objectif de ma thèse a été de synthétiser de nouveaux glycoclusters et d'évaluer leurs propriétés biologiques. Ces glycoclusters ont été obtenus en conjuguant des sucres sur des cyclopeptides par des méthodes chimiosélectives (cycloaddition de Huisgen et ligation oxime). Des composés tetravalents, hexavalents et hexadécavalents d'architectures et de compositions variables ont été synthétisés, entièrement caractérisés puis évalués au laboratoire ou dans le cadre de collaborations avec différentes cibles. Un glycocluster hexadécavalent fucosylé a ainsi pu être identifié comme puissant inhibiteur de l'interaction de la lectine PA-IIL de la bactérie Pseudomonas aeruginosa à une concentration subnanomolaire. Une autre famille de composés associant des sucres et des peptides a montré des propriétés immunologiques uniques, notamment pour activer les cellules NK contre des cellules cancéreuses sans déclencher de phénomène d'autoapoptose. Mots clés : chimie des sucres, chimie des peptides, glycoclusters, ligations chimiosélectives, interactions sucre-protéine, lectine, cellule NK.