Justificativa: A ativação do sistema-rerina-aldosterona (SRAA) constitui um importante componente da fisiopatologia de doenças ateroscleróticas, as quais representam a principal causa de mortalidade e incapacidade no Brasil e no Mundo. Nos últimos anos, foi publicada uma série de evidências sugerindo que o bloqueio do SRRA com inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) possui efeito benéfico em prevenir desfechos cardiovasculares em pacientes com insuficiência cardíaca e disfunção ventricular esquerda. Em pacientes de alto risco cardiovascular com função ventricular esquerda preservada, ensaios clínicos randomizados individuais obtiveram resultados inconsistentes. Objetivos: Foi conduzida uma revisão sistemática e metanálise com o objetivo de avaliar criticamente o estudos disponíveis, de obter uma estimativa de efeito mais típica e precisa e de determinar se a totalidade das evidências pode ser considerada conclusiva e definitva. Fontes de Dados: MEDLINE, EMBASE, the Cochrane controlled trials register (CENTRAL), anais de congressos, registros de ensaios clínicos, referências dos estudos incluídos o com especialistas Seleção dos Estudos: Foram incluídos ensaios clínicos randomizados que avaliaram o tratamento de inibidores da ECA em pacientes sem insuficiência cardíaca ou disfunção lar, mas de alto risco para eventos cardiovasculares (a exemplo daqueles com manifestações de aterosclerose e diabéticos com idade maior do que 50 anos e fatores de risco ais para doenças ateroscleróticas). Extração dos Dados: Qualidade metodológica dos estudos, mortalidade total , eventos cardiovasculares maiores (infarto do miocárdio não-fatal, mortalidade cardiovascular, vascular cerebral não-fatal, insuficiência cardíaca necessitando de hospitalização) e efeitos adversos. Resultados: Dezenove ensaios clínicos completados (46.022 pacientes) preencheram de inclusão. Cinco destes estudos incluíram apenas pacientes diabéticos de alto risco pacientes( 10.389 pacientes). Todos os estudos reportaram análise por intenção de tratar, a maioria destes utilizou cegamente de pacientes, investigadores e avaliadores de desfechos (89,5%), Mas apenas 63, I% reportou como o sigilo da lista de randomização foi mantido. Inibidores da ECA demonstraram efeitos benéficos de magnitude moderada em mortalidade total (risco 0,92, intervalo de confiança de 95% 0,87 a 0,98), mortalidade cardiovascular (risco 0,88, intervalo de confiança de 95% 0,8I a 0,96), infarto do miocárdio não-fatal (risco 0,83, intervalo de confiança de 95% 0,77 a 0,89), acidente vascular cerebral (risco 0,85, intervalo de confiança 95% O,77 a 0,94) e insuficiência cardíaca (risco relativo intervalo de confiança de 95% 0,65 a 0,86). No subgrupo de pacientes com diabetes, os inibidores da ECA demonstraram efeitos benéficos em um desfecho combinado de mortalidade cardiovascular, infarto do miocárdio não-fatal e acidente vascular cerebral (risco 0,79, intervalo de confiança de 95% 0,70 a 0,90), bem como em desfechos individuais mortalidade cardiovascular (risco relativo 0,82, intervalo de confiança de 95% 0,71 a infarto do miocárdio não-fatal (risco relativo 0,80, intervalo de confiança de 95% 0,69 a 0.93). Os efeitos na pressão arterial foram de pequena magnitude (redução de 2,89 mmHg na pressão sistólica e de I ,50 mmHg na pressão diastólica). Conclusão: As evidências disponíveis confirmam que inibidores da ECA reduzem cardiovasculares maiores em pacientes de alto risco cardiovascular sem insuficiência a. A totalidade das evidências parece conclusiva e definitiva para infarto do miocárdio, o para mortalidade total. / Background: Currently, activation of the renin-angiotensin-aldosterone system has also been recognized as an important component of the pathogenesis of atherosclerotic diseases, the leading causes of mortality and disability worldwide. Over the last years, evidence has emerged indicating that blockade of the RAAS with angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors are associated with reduced major cardiovascular events in patients with heart failure and left ventricular systolic dysfunction. In high risk patients with preserved systolic function, individual randomized clinical trials have yielded inconsistent results. Objectives: We undertook a systematic review and meta-analysis to critically appraise the le trials, to obtain a typical and unbiased estimate of treatment effect and to determine if the totality of evidence is reliable and conclusive. Data sources MEDLINE, EMBASE, the Cochrane controlled trials register (CENTRAL), conference proceedings, trial registers, references lists of all available primary studies and contact with experts. Selection: We included randomized controlled trials (RCTs) that evaluated ACE inhibitor therapy in patients at high risk for cardiovascular events (patients without heart or systolic dysfunction, but with manifestations of atherosclerosis and diabetics with risk for atherosclerotic disease). Data extraction: Methodological quality of trials, ali-cause mortality, cardiovascular outcomes (myocardial infarction, cardiovascular mortality, stroke, heart failure, coronary revascularization) and side effects. Results: Nineteen completed trials (46.022 patients) met eligibility criteria. Five of these trials included only high risk diabetic patients (10.389 patientes). All trials used intention-to­ treat alysis, most RCTs were blinded (89.5%), but only 63.1% reported that the allocation list was concealed. ACE inhibitors demonstrated moderate beneficiai effects on total mortality (relative risk 0.92, 95% confidence interval 0.87 to 0.98), cardiovascular mortality (relative risk 08, 95% confidence interval 0.81 to 0.96), myocardial infarction (relative risk 0.83, confidence interval 0.77 to 0.89), stroke (relative risk 0.85, 95% confidence interval 0.77 to 0.94) and heart failure requiring hospitalization (relative risk 0.75, 95% confidence interval 0.86). In the subgroup of diabetic patients, ACE lnhibitors demonstrated moderate beneficiai effects on a combined endpoint of cardiovascular mortality, myocardial infarction infarction and stroke (relative risk 0.79, 95% CI 0.70 to 0.90), and on individual outcomes such as cardiovascular mortality (relative risk 0.82, 95% CI 0.71 to 0.96), and myocardial infarction e (relative risk 0.80, 95% CI 0.69 to 0.93). The effects on blood pressure reduction were of small magnitude (2.89 mmHg reduction on systolic and 1.5 reduction on diastolic pressure) whem compared to placebo or no treatment. Conclusion: The available evidence confirms that ACE Inhibitors reduce major cardiovascular events and mortality in high risk patients without known heart failure. The of the evidence seems to be conclusive and reliable for myocardial infarction but not a use mortality.

Justificativa: A ativação do sistema-rerina-aldosterona (SRAA) constitui um importante componente da fisiopatologia de doenças ateroscleróticas, as quais representam a principal causa de mortalidade e incapacidade no Brasil e no Mundo. Nos últimos anos, foi publicada uma série de evidências sugerindo que o bloqueio do SRRA com inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) possui efeito benéfico em prevenir desfechos cardiovasculares em pacientes com insuficiência cardíaca e disfunção ventricular esquerda. Em pacientes de alto risco cardiovascular com função ventricular esquerda preservada, ensaios clínicos randomizados individuais obtiveram resultados inconsistentes. Objetivos: Foi conduzida uma revisão sistemática e metanálise com o objetivo de avaliar criticamente o estudos disponíveis, de obter uma estimativa de efeito mais típica e precisa e de determinar se a totalidade das evidências pode ser considerada conclusiva e definitva. Fontes de Dados: MEDLINE, EMBASE, the Cochrane controlled trials register (CENTRAL), anais de congressos, registros de ensaios clínicos, referências dos estudos incluídos o com especialistas Seleção dos Estudos: Foram incluídos ensaios clínicos randomizados que avaliaram o tratamento de inibidores da ECA em pacientes sem insuficiência cardíaca ou disfunção lar, mas de alto risco para eventos cardiovasculares (a exemplo daqueles com manifestações de aterosclerose e diabéticos com idade maior do que 50 anos e fatores de risco ais para doenças ateroscleróticas). Extração dos Dados: Qualidade metodológica dos estudos, mortalidade total , eventos cardiovasculares maiores (infarto do miocárdio não-fatal, mortalidade cardiovascular, vascular cerebral não-fatal, insuficiência cardíaca necessitando de hospitalização) e efeitos adversos. Resultados: Dezenove ensaios clínicos completados (46.022 pacientes) preencheram de inclusão. Cinco destes estudos incluíram apenas pacientes diabéticos de alto risco pacientes( 10.389 pacientes). Todos os estudos reportaram análise por intenção de tratar, a maioria destes utilizou cegamente de pacientes, investigadores e avaliadores de desfechos (89,5%), Mas apenas 63, I% reportou como o sigilo da lista de randomização foi mantido. Inibidores da ECA demonstraram efeitos benéficos de magnitude moderada em mortalidade total (risco 0,92, intervalo de confiança de 95% 0,87 a 0,98), mortalidade cardiovascular (risco 0,88, intervalo de confiança de 95% 0,8I a 0,96), infarto do miocárdio não-fatal (risco 0,83, intervalo de confiança de 95% 0,77 a 0,89), acidente vascular cerebral (risco 0,85, intervalo de confiança 95% O,77 a 0,94) e insuficiência cardíaca (risco relativo intervalo de confiança de 95% 0,65 a 0,86). No subgrupo de pacientes com diabetes, os inibidores da ECA demonstraram efeitos benéficos em um desfecho combinado de mortalidade cardiovascular, infarto do miocárdio não-fatal e acidente vascular cerebral (risco 0,79, intervalo de confiança de 95% 0,70 a 0,90), bem como em desfechos individuais mortalidade cardiovascular (risco relativo 0,82, intervalo de confiança de 95% 0,71 a infarto do miocárdio não-fatal (risco relativo 0,80, intervalo de confiança de 95% 0,69 a 0.93). Os efeitos na pressão arterial foram de pequena magnitude (redução de 2,89 mmHg na pressão sistólica e de I ,50 mmHg na pressão diastólica). Conclusão: As evidências disponíveis confirmam que inibidores da ECA reduzem cardiovasculares maiores em pacientes de alto risco cardiovascular sem insuficiência a. A totalidade das evidências parece conclusiva e definitiva para infarto do miocárdio, o para mortalidade total. / Background: Currently, activation of the renin-angiotensin-aldosterone system has also been recognized as an important component of the pathogenesis of atherosclerotic diseases, the leading causes of mortality and disability worldwide. Over the last years, evidence has emerged indicating that blockade of the RAAS with angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors are associated with reduced major cardiovascular events in patients with heart failure and left ventricular systolic dysfunction. In high risk patients with preserved systolic function, individual randomized clinical trials have yielded inconsistent results. Objectives: We undertook a systematic review and meta-analysis to critically appraise the le trials, to obtain a typical and unbiased estimate of treatment effect and to determine if the totality of evidence is reliable and conclusive. Data sources MEDLINE, EMBASE, the Cochrane controlled trials register (CENTRAL), conference proceedings, trial registers, references lists of all available primary studies and contact with experts. Selection: We included randomized controlled trials (RCTs) that evaluated ACE inhibitor therapy in patients at high risk for cardiovascular events (patients without heart or systolic dysfunction, but with manifestations of atherosclerosis and diabetics with risk for atherosclerotic disease). Data extraction: Methodological quality of trials, ali-cause mortality, cardiovascular outcomes (myocardial infarction, cardiovascular mortality, stroke, heart failure, coronary revascularization) and side effects. Results: Nineteen completed trials (46.022 patients) met eligibility criteria. Five of these trials included only high risk diabetic patients (10.389 patientes). All trials used intention-to­ treat alysis, most RCTs were blinded (89.5%), but only 63.1% reported that the allocation list was concealed. ACE inhibitors demonstrated moderate beneficiai effects on total mortality (relative risk 0.92, 95% confidence interval 0.87 to 0.98), cardiovascular mortality (relative risk 08, 95% confidence interval 0.81 to 0.96), myocardial infarction (relative risk 0.83, confidence interval 0.77 to 0.89), stroke (relative risk 0.85, 95% confidence interval 0.77 to 0.94) and heart failure requiring hospitalization (relative risk 0.75, 95% confidence interval 0.86). In the subgroup of diabetic patients, ACE lnhibitors demonstrated moderate beneficiai effects on a combined endpoint of cardiovascular mortality, myocardial infarction infarction and stroke (relative risk 0.79, 95% CI 0.70 to 0.90), and on individual outcomes such as cardiovascular mortality (relative risk 0.82, 95% CI 0.71 to 0.96), and myocardial infarction e (relative risk 0.80, 95% CI 0.69 to 0.93). The effects on blood pressure reduction were of small magnitude (2.89 mmHg reduction on systolic and 1.5 reduction on diastolic pressure) whem compared to placebo or no treatment. Conclusion: The available evidence confirms that ACE Inhibitors reduce major cardiovascular events and mortality in high risk patients without known heart failure. The of the evidence seems to be conclusive and reliable for myocardial infarction but not a use mortality.

Justificativa: A ativação do sistema-rerina-aldosterona (SRAA) constitui um importante componente da fisiopatologia de doenças ateroscleróticas, as quais representam a principal causa de mortalidade e incapacidade no Brasil e no Mundo. Nos últimos anos, foi publicada uma série de evidências sugerindo que o bloqueio do SRRA com inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) possui efeito benéfico em prevenir desfechos cardiovasculares em pacientes com insuficiência cardíaca e disfunção ventricular esquerda. Em pacientes de alto risco cardiovascular com função ventricular esquerda preservada, ensaios clínicos randomizados individuais obtiveram resultados inconsistentes. Objetivos: Foi conduzida uma revisão sistemática e metanálise com o objetivo de avaliar criticamente o estudos disponíveis, de obter uma estimativa de efeito mais típica e precisa e de determinar se a totalidade das evidências pode ser considerada conclusiva e definitva. Fontes de Dados: MEDLINE, EMBASE, the Cochrane controlled trials register (CENTRAL), anais de congressos, registros de ensaios clínicos, referências dos estudos incluídos o com especialistas Seleção dos Estudos: Foram incluídos ensaios clínicos randomizados que avaliaram o tratamento de inibidores da ECA em pacientes sem insuficiência cardíaca ou disfunção lar, mas de alto risco para eventos cardiovasculares (a exemplo daqueles com manifestações de aterosclerose e diabéticos com idade maior do que 50 anos e fatores de risco ais para doenças ateroscleróticas). Extração dos Dados: Qualidade metodológica dos estudos, mortalidade total , eventos cardiovasculares maiores (infarto do miocárdio não-fatal, mortalidade cardiovascular, vascular cerebral não-fatal, insuficiência cardíaca necessitando de hospitalização) e efeitos adversos. Resultados: Dezenove ensaios clínicos completados (46.022 pacientes) preencheram de inclusão. Cinco destes estudos incluíram apenas pacientes diabéticos de alto risco pacientes( 10.389 pacientes). Todos os estudos reportaram análise por intenção de tratar, a maioria destes utilizou cegamente de pacientes, investigadores e avaliadores de desfechos (89,5%), Mas apenas 63, I% reportou como o sigilo da lista de randomização foi mantido. Inibidores da ECA demonstraram efeitos benéficos de magnitude moderada em mortalidade total (risco 0,92, intervalo de confiança de 95% 0,87 a 0,98), mortalidade cardiovascular (risco 0,88, intervalo de confiança de 95% 0,8I a 0,96), infarto do miocárdio não-fatal (risco 0,83, intervalo de confiança de 95% 0,77 a 0,89), acidente vascular cerebral (risco 0,85, intervalo de confiança 95% O,77 a 0,94) e insuficiência cardíaca (risco relativo intervalo de confiança de 95% 0,65 a 0,86). No subgrupo de pacientes com diabetes, os inibidores da ECA demonstraram efeitos benéficos em um desfecho combinado de mortalidade cardiovascular, infarto do miocárdio não-fatal e acidente vascular cerebral (risco 0,79, intervalo de confiança de 95% 0,70 a 0,90), bem como em desfechos individuais mortalidade cardiovascular (risco relativo 0,82, intervalo de confiança de 95% 0,71 a infarto do miocárdio não-fatal (risco relativo 0,80, intervalo de confiança de 95% 0,69 a 0.93). Os efeitos na pressão arterial foram de pequena magnitude (redução de 2,89 mmHg na pressão sistólica e de I ,50 mmHg na pressão diastólica). Conclusão: As evidências disponíveis confirmam que inibidores da ECA reduzem cardiovasculares maiores em pacientes de alto risco cardiovascular sem insuficiência a. A totalidade das evidências parece conclusiva e definitiva para infarto do miocárdio, o para mortalidade total. / Background: Currently, activation of the renin-angiotensin-aldosterone system has also been recognized as an important component of the pathogenesis of atherosclerotic diseases, the leading causes of mortality and disability worldwide. Over the last years, evidence has emerged indicating that blockade of the RAAS with angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors are associated with reduced major cardiovascular events in patients with heart failure and left ventricular systolic dysfunction. In high risk patients with preserved systolic function, individual randomized clinical trials have yielded inconsistent results. Objectives: We undertook a systematic review and meta-analysis to critically appraise the le trials, to obtain a typical and unbiased estimate of treatment effect and to determine if the totality of evidence is reliable and conclusive. Data sources MEDLINE, EMBASE, the Cochrane controlled trials register (CENTRAL), conference proceedings, trial registers, references lists of all available primary studies and contact with experts. Selection: We included randomized controlled trials (RCTs) that evaluated ACE inhibitor therapy in patients at high risk for cardiovascular events (patients without heart or systolic dysfunction, but with manifestations of atherosclerosis and diabetics with risk for atherosclerotic disease). Data extraction: Methodological quality of trials, ali-cause mortality, cardiovascular outcomes (myocardial infarction, cardiovascular mortality, stroke, heart failure, coronary revascularization) and side effects. Results: Nineteen completed trials (46.022 patients) met eligibility criteria. Five of these trials included only high risk diabetic patients (10.389 patientes). All trials used intention-to­ treat alysis, most RCTs were blinded (89.5%), but only 63.1% reported that the allocation list was concealed. ACE inhibitors demonstrated moderate beneficiai effects on total mortality (relative risk 0.92, 95% confidence interval 0.87 to 0.98), cardiovascular mortality (relative risk 08, 95% confidence interval 0.81 to 0.96), myocardial infarction (relative risk 0.83, confidence interval 0.77 to 0.89), stroke (relative risk 0.85, 95% confidence interval 0.77 to 0.94) and heart failure requiring hospitalization (relative risk 0.75, 95% confidence interval 0.86). In the subgroup of diabetic patients, ACE lnhibitors demonstrated moderate beneficiai effects on a combined endpoint of cardiovascular mortality, myocardial infarction infarction and stroke (relative risk 0.79, 95% CI 0.70 to 0.90), and on individual outcomes such as cardiovascular mortality (relative risk 0.82, 95% CI 0.71 to 0.96), and myocardial infarction e (relative risk 0.80, 95% CI 0.69 to 0.93). The effects on blood pressure reduction were of small magnitude (2.89 mmHg reduction on systolic and 1.5 reduction on diastolic pressure) whem compared to placebo or no treatment. Conclusion: The available evidence confirms that ACE Inhibitors reduce major cardiovascular events and mortality in high risk patients without known heart failure. The of the evidence seems to be conclusive and reliable for myocardial infarction but not a use mortality.

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:50:49Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2009-10-28 / O sistema renina-angiotensina (SRA) é uma cascata coordenada de proteínas e hormônios peptídicos que desempenha papel fundamental na regulação da pressão arterial. Na via clássica do SRA, a renina age sobre o angiotensinogênio (AGT) para gerar o decapeptídeo angiotensina I (AI), por sua vez rapidamente convertida em angiotensina II (AII) pela enzima conversora de angiotensina I (ECA). A AII possui múltiplas ações renais diretas, incluindo vasoconstricção arterial, estimulação de reabsorção de sódio e inibição da natriurese de pressão, via receptor AT1. A estreita relação do SRA com diversas doenças é cada vez mais evidente e seu papel no diabetes (DM) proeminente. O DM constitui um grupo de doenças metabólicas caracterizadas pela hiperglicemia resultante de alterações na secreção de insulina, em sua ação ou em ambos. Em nosso estudo, buscamos associar a influência do diabetes sobre os componentes do SRA por meio de diferentes tecidos do camundongo non-obese diabetic, um modelo espontâneo de diabetes tipo 1. Verificamos dessa forma o comportamento de tal sistema frente ao diabetes não induzido. De maneira geral, a avaliação histológica não revelou alterações morfológicas renais em nosso modelo, apesar de ter sido possível identificar ligeira excreção urinária de albumina. A avaliação dos parâmetros hemodinâmicos dos grupos NODH e NODN revelou diminuição da pressão arterial média e da freqüência cardíaca nos animais diabéticos. Entretanto, através de imuno-histoquímica, pudemos observar aumento da expressão tubular proximal da ECA. Além disso, encontramos o SRA ativado no grupo diabético, principalmente no rim, um dos maiores alvos de nosso estudo. A dosagem da atividade enzimática da ECA no grupo diabético se mostrou aumentada nos tecidos renal, pulmonar e adrenal, diminuída no tecido pancreático e sem alterações significativas no coração ou no fígado. Apesar das alterações significantes na atividade renal da ECA, os níveis de AII, Ang1-7 e AI não se apresentaram alterados, enquanto a quantificação da BK no rim revelou aumento significativo desse peptídeo nos animais diabéticos. Por fim, também realizamos culturas primárias de células mesangiais e, da mesma forma que no homogenato de rim, lisados de células do grupo NOD H apresentaram aumento na atividade da ECA e diminuição da atividade da NEP. Ao avaliarmos a hidrólise da AII em Ang1-7 no meio de cultura, concluímos que ela estava diminuída no grupo diabético, indicando possível diminuição na atividade da ECA2. Dessa forma, os resultados encontrados neste trabalho confirmam a hipótese de que o SRA está ativado no diabetes e revelam um novo campo de aplicação para o modelo NOD. / The renin angiotensin system (RAS) is a coordinated cascade of proteins and peptide hormones that play a role in regulating blood pressure and fluid balance and electrolytes in mammals. In the classical pathway of RAS, renin, which is secreted by the juxtaglomerular apparatus of the kidney, in response to a wide variety of stimuli, acts on the precursor angiotensinogen (AGT) to generate the decapeptide angiotensin-I (AI). AI has little, if any, action on blood pressure, but is rapidly converted to angiotensin-II (AII) by angiotensinconverting enzyme I (ECA). AII has multiple direct renal actions, including arterial vasoconstriction, stimulation of sodium reabsorption and inhibition of pressure natriuresis via AT1 receptor. The close relationship between RAS and the endocrine system is increasingly enhanced by the prominent role of AII in diabetes. Diabetes mellitus (DM) is a group of metabolic diseases characterized by hyperglycemia resulting from defects in insulin secretion, in its action, or both. In our study, we associate diabetes to RAS using different tissues of non-obese diabetic mouse, a spontaneous model of type 1 diabetes, thus verifying the behavior of such a system in non-induced diabetes. In general, renal morphological changes were not identified in our model by histology, although it was possible to identify mild urinary albumin excretion. The hemodynamic parameters of the groups and NOD H and NODN revealed significant decreases in blood pressure and heart rate of diabetic animals. However, by immunohistochemistry we observed strong tubular expression of ACE. Furthermore, we found that the RAS is activated in the diabetic group, mainly in the kidney, a major target of our study. The measurement of ACE activity proved to be increased in the diabetic kidney tissue, lung and adrenal, reduced in pancreatic tissue and was not significantly altered in heart or liver. Despite significant changes in renal ACE activity, levels of AII, AI and Ang1-7 and had not changed, while the quantification of BK showed significant increase of this peptide in diabetic animals. Finally, we decided to perform primary cell cultures and ss in the kidney homogenate, cell lysates of the NOD H group showed an increase in ACE activity and, moreover, the same material exhibited reduced activity of NEP. By analyzing the hydrolysis of AII into Ang1-7 from the culture medium, we concluded that it was decreased in the diabetic group, indicating a possible decrease on ACE2 activity. Therefore, in general, the results found on this study support the hypothesis that the RAS is activated in diabetes and reveal a new field of application for the NOD model. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

O polimorfismo de inserção/deleção (I/D) do gene da enzima de conversão da angiotensina I foi estudado em coorte de sobreviventes de 333 portadores de insuficiência cardíaca, de idades entre 13 e 68 (43,3 ± 10,5) anos, 262 (78,7%) dos quais eram homens e 71 (21,3%) mulheres. O grupo controle foi constituído de 807 doadores voluntários de sangue com idades entre 18 e 60 (31,5 ± 9,3) anos, 557 (69%) dos quais eram homens e 250 (31%) mulheres. A insuficiência cardíaca foi atribuída à cardiomiopatia dilatada idiopática em 125 (37,6%) pacientes. Nos demais pacientes as etiologias foram: a cardiomiopatia insquêmica em 63 (18,9%), a cadriomiopatia da doença de Chagas em 58 (17,4%), a cardiomiopatia hipertensiva em 41 (12,3%), a cardiomiopatia alcoólica 24 (7,2%), a cardiomiopatia valvar em 11 (3,3%) e a cardiomiopatia periparto em 11 (3,3%). A determinação dos genótipos associados ao polimorfismo I/D foi realizada pela reação em cadeia da polimerase. Foram estudadas a distribuição dos genótipos entre os indivíduos do grupo controle e os pacientes e as prováveis associações do polimorfismo I/D com diferentes variáveis clínicas e com a evolução. Essas análises foram realizadas de acordo com o padrão de herança genética atribuído ao alelo D (co-dominante, recessivo ou dominante). Na análise estatística foram utilizados o teste do qui-quadrado, o teste t-Student, a análise de variância (ANOVA), o método de Kaplan-Meier, o teste log-rank e a regressão de Cox. A freqüência do genótipo DD foi menor no grupo de pacientes, considerando-se o caráter recessivo atribuído ao alelo D (p=0,034). Os portadores do genótipo DD apresentaram maior média de valores do diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo determinado pelo ecocardiograma, quando foi atribuído caráter recessivo ao alelo D (p=0,031). O intervalo decorrido do nascimento até o aparecimento dos sintomas foi menor nos portadores do genótipo DD com cardiomiopatia alcoólica, ao ser atribuído caráter recessivo ao alelo D (p=0,033). O intervalo entre o nascimento e o aparecimento dos sintomas foi menor nos portadores do genótipo DD com cardiomiopatia hipertensiva, quando foi atribuído caráter co-dominante (p=0,048) ou recessivo (p=0,024) ao alelo D. Os portadores do genótipo DD apresentaram maior mortalidade após os 50 anos, ao ser atribuído caráter co-dominante (p=0,007) ou recessivo (p=0,002) ao alelo D. As variáveis independentes relacionadas com a maior mortalidade após os 50 anos de idade, ao ser atribuído caráter recessivo ao alelo D, foram: a idade (p<0,001), o genótipo DD (p=0,003), o diabetes melito (p=0,003) e a doença de Chagas (p=0,005). Atribuindo-se caráter co-dominante ao alelo D, as variáveis independentes relacionadas com maior mortalidade foram: a idade (p<0,001), a doença de Chagas (p=0,004), o diabetes melito (p=0,005) e o genótipo DD (p=0,015). Os resultados obtidos permitem sugerir que o genótipo DD está associado com maior morbidade e mortalidade em determinados grupos de pacientes com insuficiência cardíaca. / Insertion/deletion (I/D) polymorphism of the angiotensin I- converting enzyme gene was studied in a cohort of survivors of 333 patients with heart failure of different etiologies and in a control group of 807 volunteer blood donors. The age of the patients ranged from 13 to 68 (43,3 ± 10,5) years, 262 (78.7%) were men and 71 (21.3%) women. The age of the control group ranged from 18 to 60 (31,5 ± 9,3) years, 557 (69%) were men and 250 (31%) women. Idiopathic dilated cardiomyopathy was diagnosed in 125 (37.6%), ischemic cardiomyopathy in 63 (18.9%), Chagas\' disease cardiomyopathy in 58 (17.4%), hypertensive cardiomyopathy in 41 (12.3%), alcoholic cardiomyopathy in 24 (7.2%), valvular cardiomyopathy in 11 (3.3%) and peripartum cadiomyopathy in 11 (3.3%). The genotypes associated with the I/D polymorphism were determined by polymerase chain reaction. The distribution of the genotypes was determined in the control and patient groups as well the possible associations of the I/D polymorphism with clinical variables and the evolution. The chi-square test, the t-Student test, the analysis of variance (ANOVA), the Kaplan-Meire method, the log-rank test and Cox regression were used in the statistical analysis. The DD genotype was less frequent in patients, assuming a recessive effect of the D allele (p=0,0034). The left ventricular en-systolic diameter by echocardiography was higher in patients with the DD genotype, .... And the DD genotype, assuming a recessive effect of the D allele (p=0,033). The time elapsed until the onset of symptoms was shorter in patients with hypertensive cardiomyopathy and the DD genotype, assuming a codominant (p=0,048) or recessive (p=0.024) effect of the D allele. Patients older than 50 years with the DD genotype showed increased mortality, assuming a codominant (p=0,007) or recessive (p=0,002) effect of the D allele. The independent variables associated with increased mortality in patients older than 50 years were: age (p<0,001), the DD genotype (p=0,003), diabetes mellitus (p=0,003) and Chagas\' disease (p=0,005), assuming a recessive effect of the D allele. Assuming a codominant effect of the D allele, the independent variables associated with increased mortality in patients older than 50 years were: age (p<0,001), Chagas\' disease (p=0,004), diabetes mellitus (p=0,005) and the Dd genotype (p=0,015). These results suggest that the DD genotype may be associated with higher morbidity and mortality in some groups of patients with heart failure.

Resumo não disponível

O objetivo deste estudo foi analisar o papel do polimorfismo de I/D do gene da Enzima Conversora de Angiotensina (ECA) e o polimorfismo K121Q da PC-1 nas modificações das taxas de filtração glomerular (TFG), excreção urinária de albumina (EUA) e pressão arterial em uma coorte de pacientes diabéticos tipo 1 normoalbuminúricos (EUA<20μg/min) em um estudo com seguimento de 10,2 ± 2,0anos (6,5 a 13,3 anos). A EUA (imunoturbidimetria), TFG (técnica da injeção única de 51Cr-EDTA), HbA1c (cromatografia de troca iônica) e pressão arterial foram medidas no início do estudo e a intervalos de 1,7 ± 0,6 anos. O polimorfismo I/D e K121Q foram determinados através da PCR e restrição enzimática. Onze pacientes apresentaram o genótipo II, 13 o ID e 6 apresentaram o genótipo DD. Pacientes com o alelo D (ID/DD) desenvolveram mais freqüentemente hipertensão arterial e retinopatia diabética. Os 3 pacientes do estudo que desenvolveram nefropatia diabética apresentaram o alelo D. Nos pacientes ID/DD (n=19) ocorreu maior redução da TFG quando comparados com os pacientes II (n=11) (-0,39 ± 0,29 vs – 0,12 ± 0,37 ml/min/mês; P=0,035). A presença do alelo D, em análise de regressão múltipla linear (R2=0,15; F=4,92; P=0,035) foi o único fator associado à redução da TFG (-0,29 ± 0,34 ml/min/mês; P<0,05). Já o aumento da EUA (log EUA = 0,0275 ± 0,042 μg/min/mês; P=0,002) foi associado somente aos níveis iniciais de EUA (R2=0,17; F=5,72; P=0,024). Um aumento significativo (P<0,05) no desenvolvimento de hipertensão arterial e de novos casos de retinopatia diabética foi observado somente nos pacientes com os genótipos ID/DD. Vinte e dois pacientes apresentaram genótipo KK, 7 KQ e 1 apresentou genótipo QQ. Pacientes com os genótipos KQ/QQ apresentaram um aumento significativo (P=0,045) de novos casos de retinopatia diabética. Em conclusão a presença do alelo D nesta amostra de pacientes DM tipo 1 normoalbuminúricos e normotensos está associada com aumento na proporção de complicações microvasculares e hipertensão arterial. / The aim of this study was to analyze the role of the ACE gene insertion/deletion (I/D) polymorphisms and of the PC-1 gene K121Q polymorphism in the changes of glomerular filtration rate (GFR), urinary albumin excretion rate (UAER), and blood pressure levels in a cohort of normoalbuminuric type 1 diabetic patients. This was a 10.2 ± 2.0 year prospective study of 30 normotensive normoalbuminuric type 1 diabetic patients. UAER (immunoturbidimetry), GFR (51Cr-EDTA single injection technique), GHb (ion-exchange chromatography) and blood pressure levels were measured at baseline and at 1.7 ± 0.6 year intervals. The presence of ACE gene I/D and PC-1 gene K121Q polymorphisms was determined by polymerase chain reaction and restriction enzyme techniques. Eleven patients was a II genotype, 13 the ID and 6 was the DD genotype. Three patients developed diabetic nephropathy; all were carriers of allele D of the ACE gene. The presence of allele D was the only predictor (R2=0.15; F=4.92; P=0.035) of the observed GFR decline (-0.29 ± 0.34 ml/min/month; P<0.05). UAER increased during the study (log UAER change = 0.0275 ± 0.042 μg/min/month; P=0.002) and was associated with baseline UAER levels only (R2=0.17; F=5.72; P=0.024). A significant increase (P<0.05) in cases of hypertension and new cases of retinopathy were observed only ID/DD and not in II patients. Twenty-two patients was KK genotype, 7 the KQ and 1 was the QQ genotype. Patients with the KQ/QQ (n=8) presented a significant increase (P=0.045) in new cases of retinopathy. In conclusion the presence of D allele of ACE gene in this sample of normoalbuminuric normotensive type 1 diabetes patients was associated with a higher proportion of microvascular complications and hypertension.

O objetivo deste estudo foi analisar o papel do polimorfismo de I/D do gene da Enzima Conversora de Angiotensina (ECA) e o polimorfismo K121Q da PC-1 nas modificações das taxas de filtração glomerular (TFG), excreção urinária de albumina (EUA) e pressão arterial em uma coorte de pacientes diabéticos tipo 1 normoalbuminúricos (EUA<20μg/min) em um estudo com seguimento de 10,2 ± 2,0anos (6,5 a 13,3 anos). A EUA (imunoturbidimetria), TFG (técnica da injeção única de 51Cr-EDTA), HbA1c (cromatografia de troca iônica) e pressão arterial foram medidas no início do estudo e a intervalos de 1,7 ± 0,6 anos. O polimorfismo I/D e K121Q foram determinados através da PCR e restrição enzimática. Onze pacientes apresentaram o genótipo II, 13 o ID e 6 apresentaram o genótipo DD. Pacientes com o alelo D (ID/DD) desenvolveram mais freqüentemente hipertensão arterial e retinopatia diabética. Os 3 pacientes do estudo que desenvolveram nefropatia diabética apresentaram o alelo D. Nos pacientes ID/DD (n=19) ocorreu maior redução da TFG quando comparados com os pacientes II (n=11) (-0,39 ± 0,29 vs – 0,12 ± 0,37 ml/min/mês; P=0,035). A presença do alelo D, em análise de regressão múltipla linear (R2=0,15; F=4,92; P=0,035) foi o único fator associado à redução da TFG (-0,29 ± 0,34 ml/min/mês; P<0,05). Já o aumento da EUA (log EUA = 0,0275 ± 0,042 μg/min/mês; P=0,002) foi associado somente aos níveis iniciais de EUA (R2=0,17; F=5,72; P=0,024). Um aumento significativo (P<0,05) no desenvolvimento de hipertensão arterial e de novos casos de retinopatia diabética foi observado somente nos pacientes com os genótipos ID/DD. Vinte e dois pacientes apresentaram genótipo KK, 7 KQ e 1 apresentou genótipo QQ. Pacientes com os genótipos KQ/QQ apresentaram um aumento significativo (P=0,045) de novos casos de retinopatia diabética. Em conclusão a presença do alelo D nesta amostra de pacientes DM tipo 1 normoalbuminúricos e normotensos está associada com aumento na proporção de complicações microvasculares e hipertensão arterial. / The aim of this study was to analyze the role of the ACE gene insertion/deletion (I/D) polymorphisms and of the PC-1 gene K121Q polymorphism in the changes of glomerular filtration rate (GFR), urinary albumin excretion rate (UAER), and blood pressure levels in a cohort of normoalbuminuric type 1 diabetic patients. This was a 10.2 ± 2.0 year prospective study of 30 normotensive normoalbuminuric type 1 diabetic patients. UAER (immunoturbidimetry), GFR (51Cr-EDTA single injection technique), GHb (ion-exchange chromatography) and blood pressure levels were measured at baseline and at 1.7 ± 0.6 year intervals. The presence of ACE gene I/D and PC-1 gene K121Q polymorphisms was determined by polymerase chain reaction and restriction enzyme techniques. Eleven patients was a II genotype, 13 the ID and 6 was the DD genotype. Three patients developed diabetic nephropathy; all were carriers of allele D of the ACE gene. The presence of allele D was the only predictor (R2=0.15; F=4.92; P=0.035) of the observed GFR decline (-0.29 ± 0.34 ml/min/month; P<0.05). UAER increased during the study (log UAER change = 0.0275 ± 0.042 μg/min/month; P=0.002) and was associated with baseline UAER levels only (R2=0.17; F=5.72; P=0.024). A significant increase (P<0.05) in cases of hypertension and new cases of retinopathy were observed only ID/DD and not in II patients. Twenty-two patients was KK genotype, 7 the KQ and 1 was the QQ genotype. Patients with the KQ/QQ (n=8) presented a significant increase (P=0.045) in new cases of retinopathy. In conclusion the presence of D allele of ACE gene in this sample of normoalbuminuric normotensive type 1 diabetes patients was associated with a higher proportion of microvascular complications and hypertension.

O objetivo deste estudo foi analisar o papel do polimorfismo de I/D do gene da Enzima Conversora de Angiotensina (ECA) e o polimorfismo K121Q da PC-1 nas modificações das taxas de filtração glomerular (TFG), excreção urinária de albumina (EUA) e pressão arterial em uma coorte de pacientes diabéticos tipo 1 normoalbuminúricos (EUA<20μg/min) em um estudo com seguimento de 10,2 ± 2,0anos (6,5 a 13,3 anos). A EUA (imunoturbidimetria), TFG (técnica da injeção única de 51Cr-EDTA), HbA1c (cromatografia de troca iônica) e pressão arterial foram medidas no início do estudo e a intervalos de 1,7 ± 0,6 anos. O polimorfismo I/D e K121Q foram determinados através da PCR e restrição enzimática. Onze pacientes apresentaram o genótipo II, 13 o ID e 6 apresentaram o genótipo DD. Pacientes com o alelo D (ID/DD) desenvolveram mais freqüentemente hipertensão arterial e retinopatia diabética. Os 3 pacientes do estudo que desenvolveram nefropatia diabética apresentaram o alelo D. Nos pacientes ID/DD (n=19) ocorreu maior redução da TFG quando comparados com os pacientes II (n=11) (-0,39 ± 0,29 vs – 0,12 ± 0,37 ml/min/mês; P=0,035). A presença do alelo D, em análise de regressão múltipla linear (R2=0,15; F=4,92; P=0,035) foi o único fator associado à redução da TFG (-0,29 ± 0,34 ml/min/mês; P<0,05). Já o aumento da EUA (log EUA = 0,0275 ± 0,042 μg/min/mês; P=0,002) foi associado somente aos níveis iniciais de EUA (R2=0,17; F=5,72; P=0,024). Um aumento significativo (P<0,05) no desenvolvimento de hipertensão arterial e de novos casos de retinopatia diabética foi observado somente nos pacientes com os genótipos ID/DD. Vinte e dois pacientes apresentaram genótipo KK, 7 KQ e 1 apresentou genótipo QQ. Pacientes com os genótipos KQ/QQ apresentaram um aumento significativo (P=0,045) de novos casos de retinopatia diabética. Em conclusão a presença do alelo D nesta amostra de pacientes DM tipo 1 normoalbuminúricos e normotensos está associada com aumento na proporção de complicações microvasculares e hipertensão arterial. / The aim of this study was to analyze the role of the ACE gene insertion/deletion (I/D) polymorphisms and of the PC-1 gene K121Q polymorphism in the changes of glomerular filtration rate (GFR), urinary albumin excretion rate (UAER), and blood pressure levels in a cohort of normoalbuminuric type 1 diabetic patients. This was a 10.2 ± 2.0 year prospective study of 30 normotensive normoalbuminuric type 1 diabetic patients. UAER (immunoturbidimetry), GFR (51Cr-EDTA single injection technique), GHb (ion-exchange chromatography) and blood pressure levels were measured at baseline and at 1.7 ± 0.6 year intervals. The presence of ACE gene I/D and PC-1 gene K121Q polymorphisms was determined by polymerase chain reaction and restriction enzyme techniques. Eleven patients was a II genotype, 13 the ID and 6 was the DD genotype. Three patients developed diabetic nephropathy; all were carriers of allele D of the ACE gene. The presence of allele D was the only predictor (R2=0.15; F=4.92; P=0.035) of the observed GFR decline (-0.29 ± 0.34 ml/min/month; P<0.05). UAER increased during the study (log UAER change = 0.0275 ± 0.042 μg/min/month; P=0.002) and was associated with baseline UAER levels only (R2=0.17; F=5.72; P=0.024). A significant increase (P<0.05) in cases of hypertension and new cases of retinopathy were observed only ID/DD and not in II patients. Twenty-two patients was KK genotype, 7 the KQ and 1 was the QQ genotype. Patients with the KQ/QQ (n=8) presented a significant increase (P=0.045) in new cases of retinopathy. In conclusion the presence of D allele of ACE gene in this sample of normoalbuminuric normotensive type 1 diabetes patients was associated with a higher proportion of microvascular complications and hypertension.

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