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Apoptose na gestação : análise de variantes polimórficas dos genes FAS, FAS-L, BAX, BCL-2 e HLA-G na etiologia do abortamento de repetição

Michita, Rafael Tomoya January 2015 (has links)
O Abortamento de repetição (AR) é uma condição patológica definida pela ocorrência de duas ou mais perdas gestacionais consecutivas. Estima-se que esta desordem acometa 5% dos casais em idade reprodutiva. Esta condição clínica é classificada em dois subtipos clínicos: AR primário e AR secundário. Apesar dos esforços em investigar as causas desta desordem obstétrica, estima-se que em 50% dos casos a etiologia do AR permanece desconhecida. A reprodução humana implica em um paradoxo imunológico fundamental: no qual o feto representa uma entidade estranha ao sistema imune materno, sendo constituído por metade de material genético paterno, no entanto, de forma fascinante este não é rejeitado. Sendo assim, a aceitação materna do feto é um evento único e demonstra como o sistema imune materno remodela-se e tolera a presença de células invasivas semi-alogênicas no útero. Casos de AR, pré-eclâmpsia (PE), entre outras desordens gestacionais, levam a uma questão retórica; ‘Porque a mãe rejeitou o feto?’. No entanto, considerando as gestações saudáveis e as complexas interações que ocorrem na interface materno-placentária, talvez, a intrigante e fascinante questão correta que ainda permanece é ‘Porque a mãe não rejeitou o feto?’. Existem muitos mecanismos que protegem o feto de um possível ‘ataque’ do sistema imune materno das quais podemos citar: (i) a baixa expressão de moléculas clássicas de classe I do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) na interface materno-placentária, (ii) a expressão diferencial de moléculas não clássicas de classe I do MHC nas células do trofoblasto, como HLA (antígeno leucocitário humano)-E, HLA-F e HLA-G, (iii) a apoptose de células do sistema imunológico ativadas, entre outras. A morte celular programada ou apoptose é essencial ao desenvolvimento e funcionalidade dos organismos multicelulares. Os mecanismos apoptóticos mais reconhecidos pela efetividade em desencadear a morte celular são: o sistema FAS-FAS-L (via extrínseca) e BAX-BCL-2 (via intrínseca). A molécula do HLA-G, descrita por sua versatilidade imunológica, é essencial na gestação e neste cenário é descrito que, além de contribuir essencialmente na imunotolerância materna, também atua nos processos de angiogênese, apoptose e consequente remodelação tecidual da decídua materna. Considerando que os eventos apoptóticos estão presentes nas diversas etapas da gestação, desde a concepção até o nascimento, e que constituem diferentes interações de proteínas apoptóticas e anti-apoptóticas específicas para manter a adequada homeostasia celular e tecidual, o presente estudo visa: (i) a compreensão dos principais genes envolvidos neste processo e (ii) o entendimento da contribuição destes na predisposição à recorrência de abortamentos, em um estudo de carácter caso-controle. No total, 138 mulheres diagnosticadas com AR e 156 mulheres saudáveis com mais de dois filhos, sem histórico de complicações gestacionais foram incluídas neste estudo. Os genes e variantes polimórficas analisados no estudo a menos diferentemente especificado correspondem a variações presente na região promotora, são: FAS (rs1800682, rs763110), FASL-L (rs5030772, rs763110), BAX (rs4645878), BCL-2 (rs2279115) e HLA-G [região 3̍ UTR (região não traduzida) (rs66554220, rs1707, rs1710, rs17179101, rs17179108, rs1063320, rs9380142 e rs1610696)]. Como conclusão, no presente estudo nós não observamos a associação destas variantes ao AR na população estudada. No entanto, algumas ressalvas a respeito deste estudo devem ser mencionadas, são estas: (i) a heterogeneidade genética da população estudada, (ii) o tamanho amostral e (iii) o critério clínico para o diagnóstico do abortamento de repetição como 2 (duas) ou mais perdas gestacionais consecutivas. Portanto, o papel destas variantes genéticas na predisposição ao AR não deve ser descartada e necessitam ser confirmadas em estudos posteriores. Como perspectivas, no intuito de gerar evidências mais satisfatórias sobre o ofício destas variantes genéticas na fisiopatologia do AR, estudos com adequado tamanho amostral capaz de detectar tais efeitos funcionais destas variantes, bem como em diferentes populações são fortemente recomendados. / Recurrent miscarriage (RM) or recurrent pregnancy loss (RPL) is a pathological condition defined by occurrence of two or more consecutive pregnancy losses. It is estimated that about 5% of couples in reproductive age are affected by RM. This clinical condition is classified in two subtypes: primary and secondary RM. In despite of the efforts to investigate the causes of RM, approximately 50% of cases the etiology of RM remains unknown. Human reproduction involves a fundamental immunological paradox: in which the fetus is seem as foreign entity to the maternal immune system, consisting of half maternal and half paternal genetic material origin; however, in a fascinating way the fetus is not rejected. Thus, maternal-fetal acceptance is a unique example and demonstrates how the maternal immune system shapes and tolerates up the presence of invasive semi-allogeneic cells in utero. Obstetric disorders such as RM, preeclampsia (PE) and other pregnancy complications, lead to a rhetorical question: 'Why the mother rejected the fetus?'. However, considering all healthy pregnancies and complex interactions that occur in the maternalplacental interface, perhaps the intriguing question that remains is 'why the mother did not reject the fetus?’ there are many mechanisms that protect the fetus of a possible 'attack' from maternal immune system. Among them we can cite: (i) the low expression of classical class I molecules of the major histocompatibility complex (MHC) in maternalplacental interface, (ii) the differential expression of non-classical class I molecules MHC on the trophoblast cells such as HLA (human leukocyte antigen)-E, HLA-F and HLA-G, (iii) tryptophan catabolism by the enzyme indoleamine (2,3)-dioxigenase, (iv) regulation of the complement system in maternal-placental interface and (v) apoptosis of maternal activated immune system cells. Programmed cell death or apoptosis is essential to development and function of multicellular organisms. Apoptotic mechanisms recognized for the effectiveness in triggering cell death are: FAS-FAS-L system (extrinsic pathway) and BAX-BCL-2 (intrinsic pathway). HLA-G molecule is described by its immunological versatility being essential to establishment of a healthy gestation. The HLA-G contributes primarily to maternal immunotolerance and is related to many process, such as angiogenesis, apoptosis and consequently to tissue remodeling of maternal decidua. Since the apoptotic events are present at different stages of pregnancy, from conception to birth, and considering different interactions of apoptotic and specific anti-apoptotic proteins to maintain a suitable cellular and tissue homeostasis, this study aims to: (i) the understanding of key genes involved in the apoptotic process and (ii) the understanding of these genes in the predisposition to recurrent miscarriages, in a case-control study. A total of 138 women diagnosed with RM and 156 healthy women with more than two children with no history of pregnancy complications were included in this study. All polymorphic variants of candidate genes analyzed in the study unless otherwise specified correspond to variations in the promoter region. The variants assessed in study are: FAS (rs1800682, rs763110), FASL-G (rs5030772, rs763110), BAX (rs4645878), BCL-2 (rs2279115) and HLA-G [region 3̍ UTR (untranslated region) (rs66554220, rs1707, rs1710, rs17179101, rs17179108, rs1063320, rs9380142 and rs1610696)]. In conclusion, we did not observe the association of these variants to the RM risk in the present population. However, some caveats about this study should be mentioned, such as (i) the genetic heterogeneity of the study population, (ii) the sample size and (iii) the clinical criteria for the diagnosis of recurrent miscarriage as two (2) or more consecutive pregnancy losses. Therefore, a definitive conclusion on the role of these genetic variants in the predisposition to RM should not be dismissed and should be further confirmed in future studies. As prospects to generate more satisfactory evidence about the role of these genetic variants in the pathophysiology of RM, further studies with adequate sample size capable of detecting such functional effects of these variants as well as in different populations are strongly recommended.
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Apoptose na gestação : análise de variantes polimórficas dos genes FAS, FAS-L, BAX, BCL-2 e HLA-G na etiologia do abortamento de repetição

Michita, Rafael Tomoya January 2015 (has links)
O Abortamento de repetição (AR) é uma condição patológica definida pela ocorrência de duas ou mais perdas gestacionais consecutivas. Estima-se que esta desordem acometa 5% dos casais em idade reprodutiva. Esta condição clínica é classificada em dois subtipos clínicos: AR primário e AR secundário. Apesar dos esforços em investigar as causas desta desordem obstétrica, estima-se que em 50% dos casos a etiologia do AR permanece desconhecida. A reprodução humana implica em um paradoxo imunológico fundamental: no qual o feto representa uma entidade estranha ao sistema imune materno, sendo constituído por metade de material genético paterno, no entanto, de forma fascinante este não é rejeitado. Sendo assim, a aceitação materna do feto é um evento único e demonstra como o sistema imune materno remodela-se e tolera a presença de células invasivas semi-alogênicas no útero. Casos de AR, pré-eclâmpsia (PE), entre outras desordens gestacionais, levam a uma questão retórica; ‘Porque a mãe rejeitou o feto?’. No entanto, considerando as gestações saudáveis e as complexas interações que ocorrem na interface materno-placentária, talvez, a intrigante e fascinante questão correta que ainda permanece é ‘Porque a mãe não rejeitou o feto?’. Existem muitos mecanismos que protegem o feto de um possível ‘ataque’ do sistema imune materno das quais podemos citar: (i) a baixa expressão de moléculas clássicas de classe I do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) na interface materno-placentária, (ii) a expressão diferencial de moléculas não clássicas de classe I do MHC nas células do trofoblasto, como HLA (antígeno leucocitário humano)-E, HLA-F e HLA-G, (iii) a apoptose de células do sistema imunológico ativadas, entre outras. A morte celular programada ou apoptose é essencial ao desenvolvimento e funcionalidade dos organismos multicelulares. Os mecanismos apoptóticos mais reconhecidos pela efetividade em desencadear a morte celular são: o sistema FAS-FAS-L (via extrínseca) e BAX-BCL-2 (via intrínseca). A molécula do HLA-G, descrita por sua versatilidade imunológica, é essencial na gestação e neste cenário é descrito que, além de contribuir essencialmente na imunotolerância materna, também atua nos processos de angiogênese, apoptose e consequente remodelação tecidual da decídua materna. Considerando que os eventos apoptóticos estão presentes nas diversas etapas da gestação, desde a concepção até o nascimento, e que constituem diferentes interações de proteínas apoptóticas e anti-apoptóticas específicas para manter a adequada homeostasia celular e tecidual, o presente estudo visa: (i) a compreensão dos principais genes envolvidos neste processo e (ii) o entendimento da contribuição destes na predisposição à recorrência de abortamentos, em um estudo de carácter caso-controle. No total, 138 mulheres diagnosticadas com AR e 156 mulheres saudáveis com mais de dois filhos, sem histórico de complicações gestacionais foram incluídas neste estudo. Os genes e variantes polimórficas analisados no estudo a menos diferentemente especificado correspondem a variações presente na região promotora, são: FAS (rs1800682, rs763110), FASL-L (rs5030772, rs763110), BAX (rs4645878), BCL-2 (rs2279115) e HLA-G [região 3̍ UTR (região não traduzida) (rs66554220, rs1707, rs1710, rs17179101, rs17179108, rs1063320, rs9380142 e rs1610696)]. Como conclusão, no presente estudo nós não observamos a associação destas variantes ao AR na população estudada. No entanto, algumas ressalvas a respeito deste estudo devem ser mencionadas, são estas: (i) a heterogeneidade genética da população estudada, (ii) o tamanho amostral e (iii) o critério clínico para o diagnóstico do abortamento de repetição como 2 (duas) ou mais perdas gestacionais consecutivas. Portanto, o papel destas variantes genéticas na predisposição ao AR não deve ser descartada e necessitam ser confirmadas em estudos posteriores. Como perspectivas, no intuito de gerar evidências mais satisfatórias sobre o ofício destas variantes genéticas na fisiopatologia do AR, estudos com adequado tamanho amostral capaz de detectar tais efeitos funcionais destas variantes, bem como em diferentes populações são fortemente recomendados. / Recurrent miscarriage (RM) or recurrent pregnancy loss (RPL) is a pathological condition defined by occurrence of two or more consecutive pregnancy losses. It is estimated that about 5% of couples in reproductive age are affected by RM. This clinical condition is classified in two subtypes: primary and secondary RM. In despite of the efforts to investigate the causes of RM, approximately 50% of cases the etiology of RM remains unknown. Human reproduction involves a fundamental immunological paradox: in which the fetus is seem as foreign entity to the maternal immune system, consisting of half maternal and half paternal genetic material origin; however, in a fascinating way the fetus is not rejected. Thus, maternal-fetal acceptance is a unique example and demonstrates how the maternal immune system shapes and tolerates up the presence of invasive semi-allogeneic cells in utero. Obstetric disorders such as RM, preeclampsia (PE) and other pregnancy complications, lead to a rhetorical question: 'Why the mother rejected the fetus?'. However, considering all healthy pregnancies and complex interactions that occur in the maternalplacental interface, perhaps the intriguing question that remains is 'why the mother did not reject the fetus?’ there are many mechanisms that protect the fetus of a possible 'attack' from maternal immune system. Among them we can cite: (i) the low expression of classical class I molecules of the major histocompatibility complex (MHC) in maternalplacental interface, (ii) the differential expression of non-classical class I molecules MHC on the trophoblast cells such as HLA (human leukocyte antigen)-E, HLA-F and HLA-G, (iii) tryptophan catabolism by the enzyme indoleamine (2,3)-dioxigenase, (iv) regulation of the complement system in maternal-placental interface and (v) apoptosis of maternal activated immune system cells. Programmed cell death or apoptosis is essential to development and function of multicellular organisms. Apoptotic mechanisms recognized for the effectiveness in triggering cell death are: FAS-FAS-L system (extrinsic pathway) and BAX-BCL-2 (intrinsic pathway). HLA-G molecule is described by its immunological versatility being essential to establishment of a healthy gestation. The HLA-G contributes primarily to maternal immunotolerance and is related to many process, such as angiogenesis, apoptosis and consequently to tissue remodeling of maternal decidua. Since the apoptotic events are present at different stages of pregnancy, from conception to birth, and considering different interactions of apoptotic and specific anti-apoptotic proteins to maintain a suitable cellular and tissue homeostasis, this study aims to: (i) the understanding of key genes involved in the apoptotic process and (ii) the understanding of these genes in the predisposition to recurrent miscarriages, in a case-control study. A total of 138 women diagnosed with RM and 156 healthy women with more than two children with no history of pregnancy complications were included in this study. All polymorphic variants of candidate genes analyzed in the study unless otherwise specified correspond to variations in the promoter region. The variants assessed in study are: FAS (rs1800682, rs763110), FASL-G (rs5030772, rs763110), BAX (rs4645878), BCL-2 (rs2279115) and HLA-G [region 3̍ UTR (untranslated region) (rs66554220, rs1707, rs1710, rs17179101, rs17179108, rs1063320, rs9380142 and rs1610696)]. In conclusion, we did not observe the association of these variants to the RM risk in the present population. However, some caveats about this study should be mentioned, such as (i) the genetic heterogeneity of the study population, (ii) the sample size and (iii) the clinical criteria for the diagnosis of recurrent miscarriage as two (2) or more consecutive pregnancy losses. Therefore, a definitive conclusion on the role of these genetic variants in the predisposition to RM should not be dismissed and should be further confirmed in future studies. As prospects to generate more satisfactory evidence about the role of these genetic variants in the pathophysiology of RM, further studies with adequate sample size capable of detecting such functional effects of these variants as well as in different populations are strongly recommended.
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Apoptose na gestação : análise de variantes polimórficas dos genes FAS, FAS-L, BAX, BCL-2 e HLA-G na etiologia do abortamento de repetição

Michita, Rafael Tomoya January 2015 (has links)
O Abortamento de repetição (AR) é uma condição patológica definida pela ocorrência de duas ou mais perdas gestacionais consecutivas. Estima-se que esta desordem acometa 5% dos casais em idade reprodutiva. Esta condição clínica é classificada em dois subtipos clínicos: AR primário e AR secundário. Apesar dos esforços em investigar as causas desta desordem obstétrica, estima-se que em 50% dos casos a etiologia do AR permanece desconhecida. A reprodução humana implica em um paradoxo imunológico fundamental: no qual o feto representa uma entidade estranha ao sistema imune materno, sendo constituído por metade de material genético paterno, no entanto, de forma fascinante este não é rejeitado. Sendo assim, a aceitação materna do feto é um evento único e demonstra como o sistema imune materno remodela-se e tolera a presença de células invasivas semi-alogênicas no útero. Casos de AR, pré-eclâmpsia (PE), entre outras desordens gestacionais, levam a uma questão retórica; ‘Porque a mãe rejeitou o feto?’. No entanto, considerando as gestações saudáveis e as complexas interações que ocorrem na interface materno-placentária, talvez, a intrigante e fascinante questão correta que ainda permanece é ‘Porque a mãe não rejeitou o feto?’. Existem muitos mecanismos que protegem o feto de um possível ‘ataque’ do sistema imune materno das quais podemos citar: (i) a baixa expressão de moléculas clássicas de classe I do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) na interface materno-placentária, (ii) a expressão diferencial de moléculas não clássicas de classe I do MHC nas células do trofoblasto, como HLA (antígeno leucocitário humano)-E, HLA-F e HLA-G, (iii) a apoptose de células do sistema imunológico ativadas, entre outras. A morte celular programada ou apoptose é essencial ao desenvolvimento e funcionalidade dos organismos multicelulares. Os mecanismos apoptóticos mais reconhecidos pela efetividade em desencadear a morte celular são: o sistema FAS-FAS-L (via extrínseca) e BAX-BCL-2 (via intrínseca). A molécula do HLA-G, descrita por sua versatilidade imunológica, é essencial na gestação e neste cenário é descrito que, além de contribuir essencialmente na imunotolerância materna, também atua nos processos de angiogênese, apoptose e consequente remodelação tecidual da decídua materna. Considerando que os eventos apoptóticos estão presentes nas diversas etapas da gestação, desde a concepção até o nascimento, e que constituem diferentes interações de proteínas apoptóticas e anti-apoptóticas específicas para manter a adequada homeostasia celular e tecidual, o presente estudo visa: (i) a compreensão dos principais genes envolvidos neste processo e (ii) o entendimento da contribuição destes na predisposição à recorrência de abortamentos, em um estudo de carácter caso-controle. No total, 138 mulheres diagnosticadas com AR e 156 mulheres saudáveis com mais de dois filhos, sem histórico de complicações gestacionais foram incluídas neste estudo. Os genes e variantes polimórficas analisados no estudo a menos diferentemente especificado correspondem a variações presente na região promotora, são: FAS (rs1800682, rs763110), FASL-L (rs5030772, rs763110), BAX (rs4645878), BCL-2 (rs2279115) e HLA-G [região 3̍ UTR (região não traduzida) (rs66554220, rs1707, rs1710, rs17179101, rs17179108, rs1063320, rs9380142 e rs1610696)]. Como conclusão, no presente estudo nós não observamos a associação destas variantes ao AR na população estudada. No entanto, algumas ressalvas a respeito deste estudo devem ser mencionadas, são estas: (i) a heterogeneidade genética da população estudada, (ii) o tamanho amostral e (iii) o critério clínico para o diagnóstico do abortamento de repetição como 2 (duas) ou mais perdas gestacionais consecutivas. Portanto, o papel destas variantes genéticas na predisposição ao AR não deve ser descartada e necessitam ser confirmadas em estudos posteriores. Como perspectivas, no intuito de gerar evidências mais satisfatórias sobre o ofício destas variantes genéticas na fisiopatologia do AR, estudos com adequado tamanho amostral capaz de detectar tais efeitos funcionais destas variantes, bem como em diferentes populações são fortemente recomendados. / Recurrent miscarriage (RM) or recurrent pregnancy loss (RPL) is a pathological condition defined by occurrence of two or more consecutive pregnancy losses. It is estimated that about 5% of couples in reproductive age are affected by RM. This clinical condition is classified in two subtypes: primary and secondary RM. In despite of the efforts to investigate the causes of RM, approximately 50% of cases the etiology of RM remains unknown. Human reproduction involves a fundamental immunological paradox: in which the fetus is seem as foreign entity to the maternal immune system, consisting of half maternal and half paternal genetic material origin; however, in a fascinating way the fetus is not rejected. Thus, maternal-fetal acceptance is a unique example and demonstrates how the maternal immune system shapes and tolerates up the presence of invasive semi-allogeneic cells in utero. Obstetric disorders such as RM, preeclampsia (PE) and other pregnancy complications, lead to a rhetorical question: 'Why the mother rejected the fetus?'. However, considering all healthy pregnancies and complex interactions that occur in the maternalplacental interface, perhaps the intriguing question that remains is 'why the mother did not reject the fetus?’ there are many mechanisms that protect the fetus of a possible 'attack' from maternal immune system. Among them we can cite: (i) the low expression of classical class I molecules of the major histocompatibility complex (MHC) in maternalplacental interface, (ii) the differential expression of non-classical class I molecules MHC on the trophoblast cells such as HLA (human leukocyte antigen)-E, HLA-F and HLA-G, (iii) tryptophan catabolism by the enzyme indoleamine (2,3)-dioxigenase, (iv) regulation of the complement system in maternal-placental interface and (v) apoptosis of maternal activated immune system cells. Programmed cell death or apoptosis is essential to development and function of multicellular organisms. Apoptotic mechanisms recognized for the effectiveness in triggering cell death are: FAS-FAS-L system (extrinsic pathway) and BAX-BCL-2 (intrinsic pathway). HLA-G molecule is described by its immunological versatility being essential to establishment of a healthy gestation. The HLA-G contributes primarily to maternal immunotolerance and is related to many process, such as angiogenesis, apoptosis and consequently to tissue remodeling of maternal decidua. Since the apoptotic events are present at different stages of pregnancy, from conception to birth, and considering different interactions of apoptotic and specific anti-apoptotic proteins to maintain a suitable cellular and tissue homeostasis, this study aims to: (i) the understanding of key genes involved in the apoptotic process and (ii) the understanding of these genes in the predisposition to recurrent miscarriages, in a case-control study. A total of 138 women diagnosed with RM and 156 healthy women with more than two children with no history of pregnancy complications were included in this study. All polymorphic variants of candidate genes analyzed in the study unless otherwise specified correspond to variations in the promoter region. The variants assessed in study are: FAS (rs1800682, rs763110), FASL-G (rs5030772, rs763110), BAX (rs4645878), BCL-2 (rs2279115) and HLA-G [region 3̍ UTR (untranslated region) (rs66554220, rs1707, rs1710, rs17179101, rs17179108, rs1063320, rs9380142 and rs1610696)]. In conclusion, we did not observe the association of these variants to the RM risk in the present population. However, some caveats about this study should be mentioned, such as (i) the genetic heterogeneity of the study population, (ii) the sample size and (iii) the clinical criteria for the diagnosis of recurrent miscarriage as two (2) or more consecutive pregnancy losses. Therefore, a definitive conclusion on the role of these genetic variants in the predisposition to RM should not be dismissed and should be further confirmed in future studies. As prospects to generate more satisfactory evidence about the role of these genetic variants in the pathophysiology of RM, further studies with adequate sample size capable of detecting such functional effects of these variants as well as in different populations are strongly recommended.
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Variantes gênicas na via de sinalização das proteínas P53 e P73 e sua relação com perdas gestacionais recorrentes

Fraga, Lucas Rosa January 2013 (has links)
As Perdas Gestacionais Recorrentes (PGR) são definidas como duas ou mais perdas gestacionais consecutivas antes das 24 semanas de gestação. Essa condição, de etiologia complexa, ocorre em cerca de 5% de todos os casais que tentam ter filhos, podendo ser considerada uma condição reprodutiva que merece ser alvo de investigação, principalmente pelo fato de que, em aproximadamente 50% dos casos, sua etiologia permanece desconhecida. A família de proteínas p53 é composta por fatores de transcrição cujos membros, p53, p63 e p73 compartilham uma estrutura geral e funções primárias no controle do ciclo celular, sendo capazes de induzir parada do ciclo celular e morte celular em respostas a danos no DNA. Na reprodução, atuam: p53, na regulação de diversos genes envolvidos na apoptose e angiogênese, mecanismos fundamentais para uma adequada gestação, além de regular o gene LIF, cujo produto prepara o útero para a implantação do blastocisto; p63, como a maior reguladora do processo que controla a qualidade e sobrevivência da linhagem germinativa feminina através da eliminação por apoptose; e p73, na manutenção da qualidade dos oócitos através do controle do fuso mitótico. Essas proteínas são reguladas, principalmente, por proteínas envolvidas no processo de ubiquitinação, sendo elas: Mdm2, principal reguladora da rota, reduzindo os níveis de p53, p63 e p73; Mdm4, homóloga a Mdm2, atuando da mesma forma sobre a família; e Usp7, que atua apenas sobre Mdm2, Mdm4 e p53, deubiquitinando-as e, assim, estabilizando essa rota. Nesse trabalho foi investigado o efeito das variantes polimórficas nos genes da família p53 e seus principais reguladores, sendo essas c.215G>C - Pro72Arg de TP53 (rs1042522), c.325-4742T>G de TP63 (rs17506395), 4c.-30G>A e 14c.-20C>T de TP73 (rs2273953, rs1801173), c.14+309T>G de MDM2 (rs2279744), c.753+572C>T de MDM4 (rs1563828), c.2719-234G>A de USP7 (rs1529916) e c.1414T>G de LIF (rs929271), como fator de risco para perdas gestacionais recorrentes. Foram avaliadas 153 mulheres com perdas gestacionais recorrentes e 143 mulheres com pelo menos dois filhos vivos e sem histórico de perdas gestacionais ou infertilidade. A distribuição das freqüências alélicas e genotípicas não se mostrou diferente entre os dois grupos, entretanto, análises de interação entre os genótipos de risco de TP53 (Arg/Arg) e MDM2 (TT) e, TP63 (TT) e MDM2 (TT) foram associadas ao aumento do risco para PGR (OR = 2,58; 95% IC: 1,31 – 5,07; p = 0,006; e OR = 2,13; IC: 1,18 – 3,82; p = 0,011, respectivamente). Com base nestas observações e em dados de literatura, sugere-se que a presença concomitante de genótipos Arg/Arg de TP53 e TT de MDM2 levam a um aumento dos níveis de p53, o que propicia indução da apoptose mais eficiente podendo estar correlacionada a uma maior suscetibilidade a PGR. Em relação à interação de MDM2 e TP63, mesmo sem a compreensão do efeito deste polimorfismo sobre a função de p63, sabe-se que o genótipo MDM2 TT resulta em menores níveis da proteína. Como consequência, maiores níveis de p63 nos oócitos, ovário e útero seriam esperados, o que também levaria a maior chance de PGR. Os achados deste trabalho reforçam a hipótese do envolvimento da família p53 no controle da reprodução materna. Através dos mecanismos pró-apoptóticos e de controle de ciclo celular semelhantes, porém independentes, as atividades dessas proteínas na fisiologia da reprodução materna influenciam no desfecho gestacional, incluindo a fisiopatologia das PGR. / Recurrent pregnancy loss (RPL) is defined as two or more consecutives pregnancy losses before 24 weeks of gestation. This condition of complex etiology, occurs in about 5% of all couples trying to conceive and may be considered a reproductive disorder that deserves to be investigated, mainly due the fact that, in approximately 50% of cases, the etiology remains unknown. The p53 family proteins is a family of transcription factors whose members p53, p63 and p73 share a general structure and primary functions in cell cycle control, being able of induce cell cycle arrest and cell death in response to DNA damage. In reproduction, act: p53, in the regulation of several genes involved in apoptosis and angiogenesis, fundamental mechanisms for an appropriate pregnancy, also regulates LIF gene expression, whose product prepares the uterus for implantation of the blastocyst; p63, as the main regulator of process that control the quality and survival of female germ line through elimination by apoptosis; and p73, in maintaining the quality of the oocytes by controlling the mitotic spindle. These proteins are regulated mainly by proteins involved in the ubiquitination process, namely: Mdm2, main regulator of the route, reducing p53, p63 and p73 levels; Mdm4, homologous to Mdm2, acting the similarly on family; and Usp7, which acts only on Mdm2, Mdm4 and p53, deubiquitinating them and thus stabilizing this route. In this study was investigated the effect of polymorphic variants in genes of the p53 family and its main regulators, these being c.215G>C - Pro72Arg of TP53 (rs1042522), c.325-4742T>G of TP63 (rs17506395), 4c.-30G>A e 14c.-20C>T of TP73 (rs2273953, rs1801173), c.14+309T>G of MDM2 (rs2279744), c.753+572C>T of MDM4 (rs1563828), c.2719-234G>A of USP7 (rs1529916) and c.1414T>G of LIF (rs929271), as risk factor to recurrent pregnancy loss. Were evaluated 153 women with recurrent pregnancy loss and 143 women with at least two live births and no history of pregnancy loss or infertility. The distribution of allelic and genotypic frequencies did not differ between the two groups, however, analysis of the interaction between the risk genotypes of TP53 (Arg/Arg) and MDM2 (TT), and TP63 (TT) and MDM2 (TT) were associated to increased risk for PGR (OR = 2.58, 95% CI: 1.31 - 5.07, p = 0.006; and OR = 2.13; OR = 2.13; IC: 1.18 - 3.82; p = 0.011, respectively). Based on these observations and on literature data, suggests that the simultaneous presence of genotypes Arg/Arg of TP53 and TT of MDM2 leads to an increase in p53 levels, which provides more effective induction of apoptosis and can be correlated with an increased susceptibility to RPL. Regarding the interaction of MDM2 and TP63, even without understanding the effect of this polymorphism on the function of p63, it is known that MDM2 TT genotype results in lower levels of the protein. As a consequence, higher levels of p63 in oocytes, ovary and uterus would be expected, which would also lead to a increased risk of RPL. The hypothesis of this study is that the mechanism which p53 and p63 is acting on women with recurrent pregnancy is through an post-implantation event. The findings of this study support the hypothesis of the involvement of p53 family on maternal reproduction control. Through the pro-apoptotic mechanisms and cell cycle control similar nevertheless independents, activities of these proteins in the maternal reproduction physiology influence on the pregnancy outcome, including the pathophysiology of RPL.
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Variantes gênicas na via de sinalização das proteínas P53 e P73 e sua relação com perdas gestacionais recorrentes

Fraga, Lucas Rosa January 2013 (has links)
As Perdas Gestacionais Recorrentes (PGR) são definidas como duas ou mais perdas gestacionais consecutivas antes das 24 semanas de gestação. Essa condição, de etiologia complexa, ocorre em cerca de 5% de todos os casais que tentam ter filhos, podendo ser considerada uma condição reprodutiva que merece ser alvo de investigação, principalmente pelo fato de que, em aproximadamente 50% dos casos, sua etiologia permanece desconhecida. A família de proteínas p53 é composta por fatores de transcrição cujos membros, p53, p63 e p73 compartilham uma estrutura geral e funções primárias no controle do ciclo celular, sendo capazes de induzir parada do ciclo celular e morte celular em respostas a danos no DNA. Na reprodução, atuam: p53, na regulação de diversos genes envolvidos na apoptose e angiogênese, mecanismos fundamentais para uma adequada gestação, além de regular o gene LIF, cujo produto prepara o útero para a implantação do blastocisto; p63, como a maior reguladora do processo que controla a qualidade e sobrevivência da linhagem germinativa feminina através da eliminação por apoptose; e p73, na manutenção da qualidade dos oócitos através do controle do fuso mitótico. Essas proteínas são reguladas, principalmente, por proteínas envolvidas no processo de ubiquitinação, sendo elas: Mdm2, principal reguladora da rota, reduzindo os níveis de p53, p63 e p73; Mdm4, homóloga a Mdm2, atuando da mesma forma sobre a família; e Usp7, que atua apenas sobre Mdm2, Mdm4 e p53, deubiquitinando-as e, assim, estabilizando essa rota. Nesse trabalho foi investigado o efeito das variantes polimórficas nos genes da família p53 e seus principais reguladores, sendo essas c.215G>C - Pro72Arg de TP53 (rs1042522), c.325-4742T>G de TP63 (rs17506395), 4c.-30G>A e 14c.-20C>T de TP73 (rs2273953, rs1801173), c.14+309T>G de MDM2 (rs2279744), c.753+572C>T de MDM4 (rs1563828), c.2719-234G>A de USP7 (rs1529916) e c.1414T>G de LIF (rs929271), como fator de risco para perdas gestacionais recorrentes. Foram avaliadas 153 mulheres com perdas gestacionais recorrentes e 143 mulheres com pelo menos dois filhos vivos e sem histórico de perdas gestacionais ou infertilidade. A distribuição das freqüências alélicas e genotípicas não se mostrou diferente entre os dois grupos, entretanto, análises de interação entre os genótipos de risco de TP53 (Arg/Arg) e MDM2 (TT) e, TP63 (TT) e MDM2 (TT) foram associadas ao aumento do risco para PGR (OR = 2,58; 95% IC: 1,31 – 5,07; p = 0,006; e OR = 2,13; IC: 1,18 – 3,82; p = 0,011, respectivamente). Com base nestas observações e em dados de literatura, sugere-se que a presença concomitante de genótipos Arg/Arg de TP53 e TT de MDM2 levam a um aumento dos níveis de p53, o que propicia indução da apoptose mais eficiente podendo estar correlacionada a uma maior suscetibilidade a PGR. Em relação à interação de MDM2 e TP63, mesmo sem a compreensão do efeito deste polimorfismo sobre a função de p63, sabe-se que o genótipo MDM2 TT resulta em menores níveis da proteína. Como consequência, maiores níveis de p63 nos oócitos, ovário e útero seriam esperados, o que também levaria a maior chance de PGR. Os achados deste trabalho reforçam a hipótese do envolvimento da família p53 no controle da reprodução materna. Através dos mecanismos pró-apoptóticos e de controle de ciclo celular semelhantes, porém independentes, as atividades dessas proteínas na fisiologia da reprodução materna influenciam no desfecho gestacional, incluindo a fisiopatologia das PGR. / Recurrent pregnancy loss (RPL) is defined as two or more consecutives pregnancy losses before 24 weeks of gestation. This condition of complex etiology, occurs in about 5% of all couples trying to conceive and may be considered a reproductive disorder that deserves to be investigated, mainly due the fact that, in approximately 50% of cases, the etiology remains unknown. The p53 family proteins is a family of transcription factors whose members p53, p63 and p73 share a general structure and primary functions in cell cycle control, being able of induce cell cycle arrest and cell death in response to DNA damage. In reproduction, act: p53, in the regulation of several genes involved in apoptosis and angiogenesis, fundamental mechanisms for an appropriate pregnancy, also regulates LIF gene expression, whose product prepares the uterus for implantation of the blastocyst; p63, as the main regulator of process that control the quality and survival of female germ line through elimination by apoptosis; and p73, in maintaining the quality of the oocytes by controlling the mitotic spindle. These proteins are regulated mainly by proteins involved in the ubiquitination process, namely: Mdm2, main regulator of the route, reducing p53, p63 and p73 levels; Mdm4, homologous to Mdm2, acting the similarly on family; and Usp7, which acts only on Mdm2, Mdm4 and p53, deubiquitinating them and thus stabilizing this route. In this study was investigated the effect of polymorphic variants in genes of the p53 family and its main regulators, these being c.215G>C - Pro72Arg of TP53 (rs1042522), c.325-4742T>G of TP63 (rs17506395), 4c.-30G>A e 14c.-20C>T of TP73 (rs2273953, rs1801173), c.14+309T>G of MDM2 (rs2279744), c.753+572C>T of MDM4 (rs1563828), c.2719-234G>A of USP7 (rs1529916) and c.1414T>G of LIF (rs929271), as risk factor to recurrent pregnancy loss. Were evaluated 153 women with recurrent pregnancy loss and 143 women with at least two live births and no history of pregnancy loss or infertility. The distribution of allelic and genotypic frequencies did not differ between the two groups, however, analysis of the interaction between the risk genotypes of TP53 (Arg/Arg) and MDM2 (TT), and TP63 (TT) and MDM2 (TT) were associated to increased risk for PGR (OR = 2.58, 95% CI: 1.31 - 5.07, p = 0.006; and OR = 2.13; OR = 2.13; IC: 1.18 - 3.82; p = 0.011, respectively). Based on these observations and on literature data, suggests that the simultaneous presence of genotypes Arg/Arg of TP53 and TT of MDM2 leads to an increase in p53 levels, which provides more effective induction of apoptosis and can be correlated with an increased susceptibility to RPL. Regarding the interaction of MDM2 and TP63, even without understanding the effect of this polymorphism on the function of p63, it is known that MDM2 TT genotype results in lower levels of the protein. As a consequence, higher levels of p63 in oocytes, ovary and uterus would be expected, which would also lead to a increased risk of RPL. The hypothesis of this study is that the mechanism which p53 and p63 is acting on women with recurrent pregnancy is through an post-implantation event. The findings of this study support the hypothesis of the involvement of p53 family on maternal reproduction control. Through the pro-apoptotic mechanisms and cell cycle control similar nevertheless independents, activities of these proteins in the maternal reproduction physiology influence on the pregnancy outcome, including the pathophysiology of RPL.
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Variantes gênicas na via de sinalização das proteínas P53 e P73 e sua relação com perdas gestacionais recorrentes

Fraga, Lucas Rosa January 2013 (has links)
As Perdas Gestacionais Recorrentes (PGR) são definidas como duas ou mais perdas gestacionais consecutivas antes das 24 semanas de gestação. Essa condição, de etiologia complexa, ocorre em cerca de 5% de todos os casais que tentam ter filhos, podendo ser considerada uma condição reprodutiva que merece ser alvo de investigação, principalmente pelo fato de que, em aproximadamente 50% dos casos, sua etiologia permanece desconhecida. A família de proteínas p53 é composta por fatores de transcrição cujos membros, p53, p63 e p73 compartilham uma estrutura geral e funções primárias no controle do ciclo celular, sendo capazes de induzir parada do ciclo celular e morte celular em respostas a danos no DNA. Na reprodução, atuam: p53, na regulação de diversos genes envolvidos na apoptose e angiogênese, mecanismos fundamentais para uma adequada gestação, além de regular o gene LIF, cujo produto prepara o útero para a implantação do blastocisto; p63, como a maior reguladora do processo que controla a qualidade e sobrevivência da linhagem germinativa feminina através da eliminação por apoptose; e p73, na manutenção da qualidade dos oócitos através do controle do fuso mitótico. Essas proteínas são reguladas, principalmente, por proteínas envolvidas no processo de ubiquitinação, sendo elas: Mdm2, principal reguladora da rota, reduzindo os níveis de p53, p63 e p73; Mdm4, homóloga a Mdm2, atuando da mesma forma sobre a família; e Usp7, que atua apenas sobre Mdm2, Mdm4 e p53, deubiquitinando-as e, assim, estabilizando essa rota. Nesse trabalho foi investigado o efeito das variantes polimórficas nos genes da família p53 e seus principais reguladores, sendo essas c.215G>C - Pro72Arg de TP53 (rs1042522), c.325-4742T>G de TP63 (rs17506395), 4c.-30G>A e 14c.-20C>T de TP73 (rs2273953, rs1801173), c.14+309T>G de MDM2 (rs2279744), c.753+572C>T de MDM4 (rs1563828), c.2719-234G>A de USP7 (rs1529916) e c.1414T>G de LIF (rs929271), como fator de risco para perdas gestacionais recorrentes. Foram avaliadas 153 mulheres com perdas gestacionais recorrentes e 143 mulheres com pelo menos dois filhos vivos e sem histórico de perdas gestacionais ou infertilidade. A distribuição das freqüências alélicas e genotípicas não se mostrou diferente entre os dois grupos, entretanto, análises de interação entre os genótipos de risco de TP53 (Arg/Arg) e MDM2 (TT) e, TP63 (TT) e MDM2 (TT) foram associadas ao aumento do risco para PGR (OR = 2,58; 95% IC: 1,31 – 5,07; p = 0,006; e OR = 2,13; IC: 1,18 – 3,82; p = 0,011, respectivamente). Com base nestas observações e em dados de literatura, sugere-se que a presença concomitante de genótipos Arg/Arg de TP53 e TT de MDM2 levam a um aumento dos níveis de p53, o que propicia indução da apoptose mais eficiente podendo estar correlacionada a uma maior suscetibilidade a PGR. Em relação à interação de MDM2 e TP63, mesmo sem a compreensão do efeito deste polimorfismo sobre a função de p63, sabe-se que o genótipo MDM2 TT resulta em menores níveis da proteína. Como consequência, maiores níveis de p63 nos oócitos, ovário e útero seriam esperados, o que também levaria a maior chance de PGR. Os achados deste trabalho reforçam a hipótese do envolvimento da família p53 no controle da reprodução materna. Através dos mecanismos pró-apoptóticos e de controle de ciclo celular semelhantes, porém independentes, as atividades dessas proteínas na fisiologia da reprodução materna influenciam no desfecho gestacional, incluindo a fisiopatologia das PGR. / Recurrent pregnancy loss (RPL) is defined as two or more consecutives pregnancy losses before 24 weeks of gestation. This condition of complex etiology, occurs in about 5% of all couples trying to conceive and may be considered a reproductive disorder that deserves to be investigated, mainly due the fact that, in approximately 50% of cases, the etiology remains unknown. The p53 family proteins is a family of transcription factors whose members p53, p63 and p73 share a general structure and primary functions in cell cycle control, being able of induce cell cycle arrest and cell death in response to DNA damage. In reproduction, act: p53, in the regulation of several genes involved in apoptosis and angiogenesis, fundamental mechanisms for an appropriate pregnancy, also regulates LIF gene expression, whose product prepares the uterus for implantation of the blastocyst; p63, as the main regulator of process that control the quality and survival of female germ line through elimination by apoptosis; and p73, in maintaining the quality of the oocytes by controlling the mitotic spindle. These proteins are regulated mainly by proteins involved in the ubiquitination process, namely: Mdm2, main regulator of the route, reducing p53, p63 and p73 levels; Mdm4, homologous to Mdm2, acting the similarly on family; and Usp7, which acts only on Mdm2, Mdm4 and p53, deubiquitinating them and thus stabilizing this route. In this study was investigated the effect of polymorphic variants in genes of the p53 family and its main regulators, these being c.215G>C - Pro72Arg of TP53 (rs1042522), c.325-4742T>G of TP63 (rs17506395), 4c.-30G>A e 14c.-20C>T of TP73 (rs2273953, rs1801173), c.14+309T>G of MDM2 (rs2279744), c.753+572C>T of MDM4 (rs1563828), c.2719-234G>A of USP7 (rs1529916) and c.1414T>G of LIF (rs929271), as risk factor to recurrent pregnancy loss. Were evaluated 153 women with recurrent pregnancy loss and 143 women with at least two live births and no history of pregnancy loss or infertility. The distribution of allelic and genotypic frequencies did not differ between the two groups, however, analysis of the interaction between the risk genotypes of TP53 (Arg/Arg) and MDM2 (TT), and TP63 (TT) and MDM2 (TT) were associated to increased risk for PGR (OR = 2.58, 95% CI: 1.31 - 5.07, p = 0.006; and OR = 2.13; OR = 2.13; IC: 1.18 - 3.82; p = 0.011, respectively). Based on these observations and on literature data, suggests that the simultaneous presence of genotypes Arg/Arg of TP53 and TT of MDM2 leads to an increase in p53 levels, which provides more effective induction of apoptosis and can be correlated with an increased susceptibility to RPL. Regarding the interaction of MDM2 and TP63, even without understanding the effect of this polymorphism on the function of p63, it is known that MDM2 TT genotype results in lower levels of the protein. As a consequence, higher levels of p63 in oocytes, ovary and uterus would be expected, which would also lead to a increased risk of RPL. The hypothesis of this study is that the mechanism which p53 and p63 is acting on women with recurrent pregnancy is through an post-implantation event. The findings of this study support the hypothesis of the involvement of p53 family on maternal reproduction control. Through the pro-apoptotic mechanisms and cell cycle control similar nevertheless independents, activities of these proteins in the maternal reproduction physiology influence on the pregnancy outcome, including the pathophysiology of RPL.

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