Nous avons exploré les altérations cérébrales liées à l’âge, dans des conditions physiologiques ou pathologiques (maladie d’Alzheimer), à partir de deux modèles murins, SAM-P8 (souris à sénescence accélérée) et 5xFAD..Dans les deux cas, les animaux montrent des signes de neuroinflammation avec libération de la principale cytokine pro-inflammatoire IL-1β. Ces troubles sont sans conteste d’origine endogène, puisqu’ils n’ont pas été observés chez les témoins. Il faut souligner que les astrocytes 5xFAD ont été prélevés chez des nouveau-nés et par conséquent leur état inflammatoire signifie que la neuroinflammation est une des toutes premières manifestations de la pathologie, bien en amont de la formation des plaques amyloïdes.Dans toute pathologie complexe, les troubles sont la résultante d’un ensemble de processus pathologiques. Nous avons donc recherché les effets protecteurs de la pantéthine. Cette molécule naturelle de faible taille moléculaire, a démontré une action de protection dans plusieurs pathologies cérébrales. Dans la présente étude, le traitement des astrocytes et des souris par la pantéthine modère les altérations observées dans les deux modèles. En particulier, le traitement stimule l’expression de HIF-1α, via son action sur le cycle de Krebs et sur l’activité du protéasome.En conclusion, nous avons montré que la neuroinflammation est à la base du processus pathologique conduisant à la maladie d’Alzheimer et qu’elle se manifeste également au cours du vieillissement. La pantéthine est donc susceptible de contrecarrer le développement de la maladie, comme de tempérer les effets du vieillissement cérébral. / We used two mouse models to explore the age-related cerebral alterations, under physiological and pathological conditions (Alzheimer’s disease), i.e. senescence accelerated SAM-P8 and transgenic 5xFAD mice.In the two models, mice showed signs of neuroinflammation with release of the major inflammatory cytokine IL-1β. Such events were undoubtedly of endogenous origin as they did not occur in the controls. It should be underlined that, since 5xFAD astrocytes were collected in newborns, their inflammatory status means that neuroinflammation is a very early step of Alzheimer’s disease pathological process, upstream of β-amyloid accumulation.Since in a complex disease such as Alzheimer’s brain insults result not from a single cause but from multiple pathological processes, we explored the protective effects of pantethine, a low-molecular-weight, multifunctional agent which has been shown to exert protective effects in several neurodegenerative diseases through multiple convergent mechanisms. In our study, pretreatment of astrocytes and treatment of mice with pantethine moderated age-related alterations. Moreover, it enhanced HIF-1α expression via the modulation of the Krebs’ cycle and proteasomal activities. In addition, a genome wide transcriptomic analysis from hippocampus samples of 5xFAD mice showed that pantethine attenuated most of gene overexpression in transgenic vs WT mice.In conclusion, we found that neuroinflammation lays at the root of Alzheimer’s disease pathological process and is also present in aging mice. Pantethine, this natural and well-tolerated compound could therefore prevent the disease development and temper the deleterious aging effects.

Si l’obésité a longtemps été considérée comme protectrice pour le squelette, sa prise en charge nutritionnelle s’accompagne d’une perte osseuse. Dans le but d’étudier les mécanismes liant le tissu adipeux et le tissu osseux, des rats ont été nourris avec un régime riche en graisse et en sucre afin d’induire une obésité et ses complications métaboliques. Puis, ces rats ont suivi un programme de prise en charge de l’obésité associant un rééquilibrage nutritionnel à de l’activité physique. Des investigations de la densité, de la micro architecture trabéculaire, de la qualité corticale, des propriétés biomécaniques et des paramètres cellulaires du tissu osseux ont été réalisées sur le squelette des rats. L’obésité induite a amélioré les paramètres densitométriques et corticaux des rats. La prise en charge de l’obésité a entraîné des effets contrastés. Le rééquilibrage de l’alimentation n’a pas altéré la densité ni les paramètres biomécaniques et corticaux du tissu osseux des rats en dépit d’altérations de la micro architecture et des perturbations l’activité cellulaire osseuse. L’exercice a augmenté la densité minérale osseuse du tibia des rats. Nos résultats montrent que l’inclusion de l’exercice dans un programme de prise en charge de l’obésité permet de potentialiser la perte de masse grasse et de maintenir l’intégrité du squelette. En étudiant l’impact d’un régime obésogène et de la prise en charge de l’obésité sur le tissu osseux chez le rat, ce travail de thèse apporte sa contribution dans la compréhension des mécanismes liant le tissu adipeux et le tissu osseux. / While obesity has long been considered protective of bone tissue, its nutritional management is linked to a concomitant bone loss. In order to access these mechanisms, male rats were given a high fat / high sucrose diet to induce obesity and its resulting metabolic disorders. Then, these rats participated in a well balanced nutritional program combined, or not, with physical activity in order to treat their obesity. Investigations on density, trabecular micro-architecture, cortical quality, biomechanical properties and cellular parameters of bone tissue were performed on rat’s skeleton. Obesity had improved the bone density and cortical parameters of rats. Obesity management had induced mixed effects. The well balanced diet did alter neither the bone density nor biomechanical and cortical parameters despite the presence of alterations in the trabecular micro architecture and some disturbances of bone cellular activity. Exercise by itself had increased the tibia bone mineral density. Our results show that including exercise in obesity management allows increasing the fat mass loss and maintaining the skeleton integrity. By studying the impact of an obesogenic diet and obesity treatment on bone tissue in rats, this study brings its contribution to the understanding of the mechanisms linking adipose tissue and bone tissue.