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Characterisation of a mouse gene-phenotype networkEspinosa, Octavio January 2011 (has links)
Following advancements in the "omics" fields of molecular biology and genetics, much attention has been focused on categorising and annotating the large volume of data that has been produced since the sequencing of human and model genomes. With high-throughput data generated from these "omics" experiments and the increasing deposition of information from genetics experiments in biological databases, our understanding of the mechanisms that bridge the gap from genotype to phenotype can be explored in a holistic context. This is one of the aims of the relatively new field of systems biology, which aims to understand the complexity of biological systems in a holistic manner by studying the system as an ensemble of interacting parts. With increased volume and comprehensiveness of biological data, prediction of gene function and automatic identification of potential models for human diseases have become important aspects of systems-level analysis for wet-lab geneticists and clinicians. Here, I describe an integrated analysis of mouse phenotype data with high-throughput experiments to give genome-wide information about gene relationships and their function in a systems biology context. I show a functional dissection of mouse gene and phenotype networks and investigate the potential that ontology-compliant phenotype annotations can offer for functional classification of genes. The mouse genome and phenome show modularity at higher levels of cellular, physiological and organismal function. Using high-throughput protein-protein interaction data, the mouse proteome was dissected and computationally extracted communities were used to predict phenotypes of mouse gene ablation. Precision and recall curves show comparable performance for higher levels of the MP ontology to those undertaken by comprehensive mouse gene function prediction such as the Mouse Function Project which predicted Gene Ontology terms. I also developed and tested an automatic procedure that relates mouse phenotypes to human diseases and demonstrate its application to the use cases of identifying mouse models given a query consisting of a set of mouse phenotypes and breaking down human diseases into mouse phenotypes. Taken together, my results may be useful as a map for candidate gene discovery, finding how mouse networks relate to human networks and investigating the evolutionary origins of their components at higher levels of gene function.
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Clinical phenotype network: the underlying mechanism for personalized diagnosis and treatment of traditional Chinese medicineZhou, X., Li, Y., Peng, Yonghong, Hu, J., Zhang, R., He, L., Wang, Y., Jiang, L., Yan, S., Li, P., Xie, Q., Liu, B. January 2014 (has links)
No / Traditional Chinese medicine (TCM) investigates the clinical diagnosis and treatment regularities in a typical schema of personalized medicine, which means that individualized patients with same diseases would obtain distinct diagnosis and optimal treatment from different TCM physicians. This principle has been recognized and adhered by TCM clinical practitioners for thousands of years. However, the underlying mechanisms of TCM personalized medicine are not fully investigated so far and remained unknown. This paper discusses framework of TCM personalized medicine in classic literatures and in real-world clinical settings, and investigates the underlying mechanisms of TCM personalized medicine from the perspectives of network medicine. Based on 246 well-designed outpatient records on insomnia, by evaluating the personal biases of manifestation observation and preferences of herb prescriptions, we noted significant similarities between each herb prescriptions and symptom similarities between each encounters. To investigate the underlying mechanisms of TCM personalized medicine, we constructed a clinical phenotype network (CPN), in which the clinical phenotype entities like symptoms and diagnoses are presented as nodes and the correlation between these entities as links. This CPN is used to investigate the promiscuous boundary of syndromes and the co-occurrence of symptoms. The small-world topological characteristics are noted in the CPN with high clustering structures, which provide insight on the rationality of TCM personalized diagnosis and treatment. The investigation on this network would help us to gain understanding on the underlying mechanism of TCM personalized medicine and would propose a new perspective for the refinement of the TCM individualized clinical skills.
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Genome wide search for genetic determinants of habitual alcohol, tobacco and coffee use, obesity-related traits, response to mental and physical stress and hemodynamic traitsNikpay, Majid 11 1900 (has links)
Les habitudes de consommation de substances psychoactives, le stress, l’obésité et les traits cardiovasculaires associés seraient en partie reliés aux mêmes facteurs génétiques. Afin d’explorer cette hypothèse, nous avons effectué, chez 119 familles multi-générationnelles québécoises de la région du Saguenay-Lac-St-Jean, des études d’association et de liaison pangénomiques pour les composantes génétiques : de la consommation usuelle d’alcool, de tabac et de café, de la réponse au stress physique et psychologique, des traits anthropométriques reliés à l’obésité, ainsi que des mesures du rythme cardiaque (RC) et de la pression artérielle (PA). 58000 SNPs et 437 marqueurs microsatellites ont été utilisés et l’annotation fonctionnelle des gènes candidats identifiés a ensuite été réalisée.
Nous avons détecté des corrélations phénotypiques significatives entre les substances psychoactives, le stress, l’obésité et les traits hémodynamiques. Par exemple, les consommateurs d’alcool et de tabac ont montré un RC significativement diminué en réponse au stress psychologique. De plus, les consommateurs de tabac avaient des PA plus basses que les non-consommateurs. Aussi, les hypertendus présentaient des RC et PA systoliques accrus en réponse au stress psychologique et un indice de masse corporelle (IMC) élevé, comparativement aux normotendus. D’autre part, l’utilisation de tabac augmenterait les taux corporels d’épinéphrine, et des niveaux élevés d’épinéphrine ont été associés à des IMC diminués. Ainsi, en accord avec les corrélations inter-phénotypiques, nous avons identifié plusieurs gènes associés/liés à la consommation de substances psychoactives, à la réponse au stress physique et psychologique, aux traits reliés à l’obésité et aux traits hémodynamiques incluant CAMK4, CNTN4, DLG2, DAG1, FHIT, GRID2, ITPR2, NOVA1, NRG3 et PRKCE. Ces gènes codent pour des protéines constituant un réseau d’interactions, impliquées dans la plasticité synaptique, et hautement exprimées dans le cerveau et ses tissus associés. De plus, l’analyse des sentiers de signalisation pour les gènes identifiés (P = 0,03) a révélé une induction de mécanismes de Potentialisation à Long Terme.
Les variations des traits étudiés seraient en grande partie liées au sexe et au statut d’hypertension. Pour la consommation de tabac, nous avons noté que le degré et le sens des corrélations avec l’obésité, les traits hémodynamiques et le stress sont spécifiques au sexe et à la pression artérielle. Par exemple, si des variations ont été détectées entre les hommes fumeurs et non-fumeurs (anciens et jamais), aucune différence n’a été observée chez les femmes. Nous avons aussi identifié de nombreux traits reliés à l’obésité dont la corrélation avec la consommation de tabac apparaît essentiellement plus liée à des facteurs génétiques qu’au fait de fumer en lui-même. Pour le sexe et l’hypertension, des différences dans l’héritabilité de nombreux traits ont également été observées. En effet, des analyses génétiques sur des sous-groupes spécifiques ont révélé des gènes additionnels partageant des fonctions synaptiques : CAMK4, CNTN5, DNM3, KCNAB1 (spécifique à l’hypertension), CNTN4, DNM3, FHIT, ITPR1 and NRXN3 (spécifique au sexe). Ces gènes codent pour des protéines interagissant avec les protéines de gènes détectés dans l’analyse générale. De plus, pour les gènes des sous-groupes, les résultats des analyses des sentiers de signalisation et des profils d’expression des gènes ont montré des caractéristiques similaires à celles de l’analyse générale.
La convergence substantielle entre les déterminants génétiques des substances psychoactives, du stress, de l’obésité et des traits hémodynamiques soutiennent la notion selon laquelle les variations génétiques des voies de plasticité synaptique constitueraient une interface commune avec les différences génétiques liées au sexe et à l’hypertension. Nous pensons, également, que la plasticité synaptique interviendrait dans de nombreux phénotypes complexes influencés par le mode de vie. En définitive, ces résultats indiquent que des approches basées sur des sous-groupes et des réseaux amélioreraient la compréhension de la nature polygénique des phénotypes complexes, et des processus moléculaires communs qui les définissent. / Links among substance use, obesity, stress and related cardiovascular outcomes may be in part due to shared genetic factors. To investigate this hypothesis, we performed genome-wide linkage and association scans for genetic components of habitual alcohol, tobacco and coffee use, response to mental and physical stress, obesity related anthropometric traits and heart rate (HR) and blood pressure (BP) measurements in 119 multigenerational French Canadian families from founder population of Saguenay-Lac-St-Jean region using 58000 SNPs and 437 microsatellite markers and followed with functional annotation on resulted genes.
We found significant phenotypic correlations among substance use, obesity, stress and hemodynamic traits. For instance, alcohol and tobacco users had attenuated HR response to mental stress; moreover, tobacco users had lower BP compared to non users; Hypertensives had stronger HR and systolic blood pressure (SBP) response to mental stress and higher body mass index (BMI), compared to normotensives; Use of tobacco seemed to increase the epinephrine level in body and higher epinephrine level was correlated with lower BMI. Consistent with phenotypic relatedness, we found numerous shared genes associated / linked to substance use, obesity-related traits, response to mental and physical stress and hemodynamic traits including CAMK4, CNTN4, DLG2, DAG1, FHIT, GRID2, ITPR2, NOVA1, NRG3 and PRKCE forming protein interaction network, involved in synaptic plasticity and highly expressed in brain related tissues; moreover, pathway analysis on identified genes pointed (P = 0.03) to Long-Term Potentiation pathway.
Large portions of variation of studied traits were explained by sex and hypertension status, focusing on tobacco use we noted that degree and the direction of correlations of obesity, hemodynamic and stress related traits with tobacco use vary according to sex and hypertension status; for instance, while in males, current tobacco users were slender compared to never or former tobacco users, there were no such differences in females; moreover, we found several obesity related traits that their correlations with smoking behavior seemingly root in genetic factors rather than smoking effect itself. Sex- and hypertension differences in heritabilities of many of these traits were also observed; meanwhile, specific subgroup genetic analyses uncovered additional shared synaptic genes among these traits including CAMK4, CNTN5, DNM3, KCNAB1 (Hypertension-specific), CNTN4, DNM3, FHIT, ITPR1 and NRXN3 (Sex-specific) having protein interactions with genes driven from general analysis; moreover, the results of pathway analysis and reported gene expression profiles of resulted genes from subgroup analyses revealed similar characteristics to those from general analysis.
The substantial overlap among genomic determinants of substance use, stress, obesity and hemodynamic traits supports the notion that the genetic variations in pathways of synaptic plasticity may be a common interface behind them as well as observed sex and hypertension genetic differences, we also think synaptic plasticity may underlie many complex phenotypes in which life style is a contributing factor; moreover, our findings indicate considering subgroup and network-based approaches enhance understanding of polygenic nature of complex phenotypes as well as shared molecular underpinnings among them.
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Genome wide search for genetic determinants of habitual alcohol, tobacco and coffee use, obesity-related traits, response to mental and physical stress and hemodynamic traitsNikpay, Majid 11 1900 (has links)
Les habitudes de consommation de substances psychoactives, le stress, l’obésité et les traits cardiovasculaires associés seraient en partie reliés aux mêmes facteurs génétiques. Afin d’explorer cette hypothèse, nous avons effectué, chez 119 familles multi-générationnelles québécoises de la région du Saguenay-Lac-St-Jean, des études d’association et de liaison pangénomiques pour les composantes génétiques : de la consommation usuelle d’alcool, de tabac et de café, de la réponse au stress physique et psychologique, des traits anthropométriques reliés à l’obésité, ainsi que des mesures du rythme cardiaque (RC) et de la pression artérielle (PA). 58000 SNPs et 437 marqueurs microsatellites ont été utilisés et l’annotation fonctionnelle des gènes candidats identifiés a ensuite été réalisée.
Nous avons détecté des corrélations phénotypiques significatives entre les substances psychoactives, le stress, l’obésité et les traits hémodynamiques. Par exemple, les consommateurs d’alcool et de tabac ont montré un RC significativement diminué en réponse au stress psychologique. De plus, les consommateurs de tabac avaient des PA plus basses que les non-consommateurs. Aussi, les hypertendus présentaient des RC et PA systoliques accrus en réponse au stress psychologique et un indice de masse corporelle (IMC) élevé, comparativement aux normotendus. D’autre part, l’utilisation de tabac augmenterait les taux corporels d’épinéphrine, et des niveaux élevés d’épinéphrine ont été associés à des IMC diminués. Ainsi, en accord avec les corrélations inter-phénotypiques, nous avons identifié plusieurs gènes associés/liés à la consommation de substances psychoactives, à la réponse au stress physique et psychologique, aux traits reliés à l’obésité et aux traits hémodynamiques incluant CAMK4, CNTN4, DLG2, DAG1, FHIT, GRID2, ITPR2, NOVA1, NRG3 et PRKCE. Ces gènes codent pour des protéines constituant un réseau d’interactions, impliquées dans la plasticité synaptique, et hautement exprimées dans le cerveau et ses tissus associés. De plus, l’analyse des sentiers de signalisation pour les gènes identifiés (P = 0,03) a révélé une induction de mécanismes de Potentialisation à Long Terme.
Les variations des traits étudiés seraient en grande partie liées au sexe et au statut d’hypertension. Pour la consommation de tabac, nous avons noté que le degré et le sens des corrélations avec l’obésité, les traits hémodynamiques et le stress sont spécifiques au sexe et à la pression artérielle. Par exemple, si des variations ont été détectées entre les hommes fumeurs et non-fumeurs (anciens et jamais), aucune différence n’a été observée chez les femmes. Nous avons aussi identifié de nombreux traits reliés à l’obésité dont la corrélation avec la consommation de tabac apparaît essentiellement plus liée à des facteurs génétiques qu’au fait de fumer en lui-même. Pour le sexe et l’hypertension, des différences dans l’héritabilité de nombreux traits ont également été observées. En effet, des analyses génétiques sur des sous-groupes spécifiques ont révélé des gènes additionnels partageant des fonctions synaptiques : CAMK4, CNTN5, DNM3, KCNAB1 (spécifique à l’hypertension), CNTN4, DNM3, FHIT, ITPR1 and NRXN3 (spécifique au sexe). Ces gènes codent pour des protéines interagissant avec les protéines de gènes détectés dans l’analyse générale. De plus, pour les gènes des sous-groupes, les résultats des analyses des sentiers de signalisation et des profils d’expression des gènes ont montré des caractéristiques similaires à celles de l’analyse générale.
La convergence substantielle entre les déterminants génétiques des substances psychoactives, du stress, de l’obésité et des traits hémodynamiques soutiennent la notion selon laquelle les variations génétiques des voies de plasticité synaptique constitueraient une interface commune avec les différences génétiques liées au sexe et à l’hypertension. Nous pensons, également, que la plasticité synaptique interviendrait dans de nombreux phénotypes complexes influencés par le mode de vie. En définitive, ces résultats indiquent que des approches basées sur des sous-groupes et des réseaux amélioreraient la compréhension de la nature polygénique des phénotypes complexes, et des processus moléculaires communs qui les définissent. / Links among substance use, obesity, stress and related cardiovascular outcomes may be in part due to shared genetic factors. To investigate this hypothesis, we performed genome-wide linkage and association scans for genetic components of habitual alcohol, tobacco and coffee use, response to mental and physical stress, obesity related anthropometric traits and heart rate (HR) and blood pressure (BP) measurements in 119 multigenerational French Canadian families from founder population of Saguenay-Lac-St-Jean region using 58000 SNPs and 437 microsatellite markers and followed with functional annotation on resulted genes.
We found significant phenotypic correlations among substance use, obesity, stress and hemodynamic traits. For instance, alcohol and tobacco users had attenuated HR response to mental stress; moreover, tobacco users had lower BP compared to non users; Hypertensives had stronger HR and systolic blood pressure (SBP) response to mental stress and higher body mass index (BMI), compared to normotensives; Use of tobacco seemed to increase the epinephrine level in body and higher epinephrine level was correlated with lower BMI. Consistent with phenotypic relatedness, we found numerous shared genes associated / linked to substance use, obesity-related traits, response to mental and physical stress and hemodynamic traits including CAMK4, CNTN4, DLG2, DAG1, FHIT, GRID2, ITPR2, NOVA1, NRG3 and PRKCE forming protein interaction network, involved in synaptic plasticity and highly expressed in brain related tissues; moreover, pathway analysis on identified genes pointed (P = 0.03) to Long-Term Potentiation pathway.
Large portions of variation of studied traits were explained by sex and hypertension status, focusing on tobacco use we noted that degree and the direction of correlations of obesity, hemodynamic and stress related traits with tobacco use vary according to sex and hypertension status; for instance, while in males, current tobacco users were slender compared to never or former tobacco users, there were no such differences in females; moreover, we found several obesity related traits that their correlations with smoking behavior seemingly root in genetic factors rather than smoking effect itself. Sex- and hypertension differences in heritabilities of many of these traits were also observed; meanwhile, specific subgroup genetic analyses uncovered additional shared synaptic genes among these traits including CAMK4, CNTN5, DNM3, KCNAB1 (Hypertension-specific), CNTN4, DNM3, FHIT, ITPR1 and NRXN3 (Sex-specific) having protein interactions with genes driven from general analysis; moreover, the results of pathway analysis and reported gene expression profiles of resulted genes from subgroup analyses revealed similar characteristics to those from general analysis.
The substantial overlap among genomic determinants of substance use, stress, obesity and hemodynamic traits supports the notion that the genetic variations in pathways of synaptic plasticity may be a common interface behind them as well as observed sex and hypertension genetic differences, we also think synaptic plasticity may underlie many complex phenotypes in which life style is a contributing factor; moreover, our findings indicate considering subgroup and network-based approaches enhance understanding of polygenic nature of complex phenotypes as well as shared molecular underpinnings among them.
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