Thèse doctorat : Biochimie : Villeurbanne, INSA : 200. / En annexe, 1 article extrait de la revue "Journal of biological chemistry, vol. 277, n° 42, 18 oct. 2002, p. 39368-39378" Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. p. 188-221.

Thesis (Ph. D.)--Virginia Commonwealth University, 2007. / Prepared for: School of Medicine. Bibliography: leaves 140-149. Also available online.

Thesis (Ph.D.)--Virginia Commonwealth University, 2008. / Prepared for: Dept. of Biochemistry. Title from title-page of electronic thesis. Bibliography: leaves 158-166.

Th.--Pharm.--Paris 5, 1984. N°: 94.

Fasciola hepatica was studied in outbred rats to determine of infection would cause an increase phospholipase B activity and the percentage of periperal blood eosinophilis. A second experiment was performed to investigate eosinophilis.

Thesis (Ph. D.)--University of Washington, 2000. / Vita. Includes bibliographical references (leaves 113-118).

Thesis (Ph.D.)--Virginia Commonwealth University, 2008. / Title from title-page of electronic thesis. Prepared for: Dept. of Biochemistry and Molecular Biology. Bibliography: leaves 168-205.

Thesis (Ph.D.)--Virginia Commonwealth University, 2008. / Prepared for: Dept. of Biochemistry and Molecular Biology. Bibliography: leaves 168-205. Also available online via the Internet.

Thesis (Ph. D.)--Washington State University, December 2008. / Title from PDF title page (viewed on Oct. 22, 2009). "Pharmacology/Toxicology Graduate Program." Includes bibliographical references (p. 90-97).

L'arthrite rhumatoïde (RA), l'arthrite psoriasique (PsA) et le lupus érythémateux disséminé(SLE) sont trois maladies rhumatismales courantes avec des manifestations articulaires et cutanées. Les synoviocytes de type fibroblaste (FLSs) sont les principaux composants de la synoviale et contribuent directement à l'inflammation synoviale et à la destruction du cartilage. Une augmentation de la phospholipase A1 membre A (PLA1A) dans le sérum a été détectée chez des patients atteints de SLE et était liée à l'activité de la maladie. PLA1A hydrolyse spécifiquement l'acide gras sn-1 sur la phosphatidylsérine (PS) pour produire de la lysophosphatidylsérine, qui a de multiples effets immunomodulateurs. Normalement, la PLA1A sécrétée a une accessibilité limitée à son substrat. Lorsque les cellules subissent une apoptose ou une activation ou forment des microparticules (MPs), la PS peut être exposée sur le feuillet externe de la membrane plasmique des cellules ou des MPs. Les MPs sont des vésicules extracellulaires hétérogènes et peuvent fournir diverses cargaisons pour la communication intercellulaire locale ou longue distance au cours de l'inflammation. Dans la circulation et le liquide synovial des patients atteints de RA, une augmentation des MPs dérivées de cellules sanguines a été détectée, parmi lesquelles les MPs dérivées des plaquettes(PMPs) étaient les plus abondantes, suivi par les MPs de globules rouges (RMPs). Une étude précédente a également rapporté que les PMPs stimulaient le phénotype inflammatoire des FLSs. L'acide lysophosphatidique (LPA) est un médiateur lipidique bioactif qui peut être synthétisé par différentes voies nécessitant des phospholipases A1 ou A2 (PLA1/2) et l'autotaxine (ATX). L'axe de l'ATX-LPA récepteurs est étroitement lié à la pathogenèse de la RA en modifiant la motilité, la migration et la production de cytokines/chimiokines des synoviocytes. Cependant, le mécanisme par lequel la PLA1A et les MPs contribuent au développement des maladies rhumatismales n'est toujours pas bien compris. Dans cette thèse, nous avons exploré le rôle de la PLA1A et des MPs dans les processus de maladies rhumatismales en utilisant des FLSs humains primaires. Nos résultats ont mis en évidence que la PLA1A était élevée dans le plasma et les liquides synoviaux des patients arthritiques, et qu'il y avait une proportion accrue des RMPs et des PMPs PS positives dans le plasma des patients atteints de SLE et d'arthrite précoce. Nous avons découvert que l'incubation des MPs dérivés de cellules sanguines avec de l'ATX recombinant produisait des quantités considérables de LPA, y compris des espèces saturées et insaturées. La PLA1A recombinante pourrait hydrolyser la PS exposée à la surface des FLSs activés ou des MPs, stimulant la sécrétion d'IL-8 par les FLSs via l'axe ATX-LPA récepteur. Ensuite, nous avons exploré l'impact de PLA1A dans la pathogenèse de l'arthrite psoriasique induite en utilisant des souris Pla1a[exposant -/-]. Nous avons découvert que le déficit en PLA1A réduisait la susceptibilité à l'inflammation articulaire et cutanée induite dans le modèle murin. Les symptômes réduits étaient associés au niveau inférieur de cytokines/chimiokines pro-inflammatoires dans les tissus synoviaux, tels que l'IL-17. Le déficit en PLA1A a peut-être modifié l'activation et la polarisation des lymphocytes qui produisent IL-17. Les travaux présentés dans cette thèse ont défini les implications de la PLA1A et des MPs dérivées des cellules sanguines dans le processus inflammatoire in vitro et in vivo des maladies rhumatismales. Il a également souligné que la PLA1A pourrait être utilisée comme biomarqueur potentiel pour surveiller l'activité des maladies rhumatismales et même cible potentiel pour le traitement de l'arthrite psoriasique. / Rheumatoid arthritis (RA), psoriatic arthritis (PsA), and systemic lupus erythematosus (SLE) are three common rheumatic diseases with articular and cutaneous manifestations. Fibroblast-like synoviocytes (FLSs) are the primary components of the synovium and contribute directly to synovial inflammation and cartilage destruction. Elevated serum phospholipase A1 member A (PLA1A) was reported in SLE patients and was related to disease activity. PLA1A specifically hydrolyzes the sn-1 fatty acid on phosphatidylserine(PS) to produce lysophosphatidylserine, which has multi-immunomodulatory effects. Normally, secreted PLA1A has limited access to its substrate. When cells undergo apoptosis, activation or form microparticles (MPs), the outer leaflet of the plasma membrane of cells or MPs can expose PS. MPs are heterogeneous extracellular vesicles and can supply various cargos for local or long-distance intercellular communication during inflammation. In circulation and synovial fluid from RA patients, increased MPs derived from various cells were detected, among which the platelet-derived MPs (PMPs) were the most abundant and followed by the red blood cell (RBC)-derived MPs (RMPs). A previous study also reported that PMPs stimulated the inflammatory phenotype of FLSs. Extracellular lysophosphatidic acid (LPA) is a bioactive lipid mediator which can be synthesized through different pathways requiring PLA1/2 and autotaxin (ATX). The ATX-LPA receptor axis is closely related to RA pathogenesis by modifying synoviocytes motility and migration and stimulating cytokine/chemokine production. However, the underlying mechanism by which PLA1A and MPs contribute to the development of rheumatic disease is still not well understood. In this thesis, we explored the pro-inflammatory effects of PLA1A and MPs in rheumatic disease processes using primary human FLSs. Our results highlighted a high PLA1A level in the plasma and synovial fluids from rheumatoid arthritis patients, and there was an increased proportion of PS-positive RMPs and PMPs in the plasma from SLE and RA patients. We found that incubation of blood cell-derived MPs with recombinant ATX produced considerable amounts of LPA, including saturated and unsaturated species. Recombinant PLA1A could hydrolyze the PS surface exposed by activated FLSs or MPs, stimulating the secretion of IL-8 by FLSs through the ATX-LPA receptor axis. Then we explored the impact of PLA1A in the pathogenesis of induced psoriatic arthritis using Pla1a[superscript -/-] mice. We found out that PLA1A deficiency reduced the susceptibility to induced articular and cutaneous inflammation in the murine model. The reduced symptoms were associated with a low pro-inflammatory cytokine/chemokine level, including IL-17, in synovial tissues. PLA1A deficiency possibly impacts lymphocyte activation and polarization of the lymphocytes that produce IL-17. The work presented in this thesis defined the involvements of PLA1A and blood cell-derived MPs in in vitro and in vivo inflammatory processes of rheumatic diseases. It also highlighted that PLA1A could be used as a potential biomarker for monitoring rheumatic disease activity and even a putative target for psoriatic arthritis treatments.