Made available in DSpace on 2015-04-01T14:16:05Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 855713 bytes, checksum: c28b304561e6cf7b209782cd77c44bd9 (MD5) Previous issue date: 2014-08-27 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / The MTHFR 677C>T variant (rs1801133) has been analysed as a putative genetic risk factor for oral clefts within various populations worldwide. To test the role of the MTHFR 677C>T variant in nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate (NSCL/P) predisposition in the Brazilian population, we conducted a study combining a family-based association test (transmission disequilibrium test-TDT) and a structured association analysis (case-control study) based on the individual ancestry proportions. The rs1801133 polimorphism was genotyped in 197 trios with NSCL/P, 318 isolated samples of NSCL/P and 598 healthy controls using the TaqMan 5′- exonuclease allelic discrimination assay. Genomic ancestry was characterized by a set of 40 biallelic short insertion/deletion markers. TDT revealed a strong association of rs1801133 polymorphism with case-parent trios of NSCL/P (p=0.002) and non-syndromic cleft lip and palate (NSCLP, p=0.001), but not with non-syndromic cleft lip (NSCL). Analyses of parent-oforigin effects demonstrated modest excess transmission of the risk allele from mothers of NSCLP (OR: 1.47, 95% CI: 1.10-2.14, p=0.04). The structured case-control analysis supported these findings, revealing that the risk T allele was significantly more frequent in NSCL/P group (OR: 1.37, 95% CI: 1.12-1.69, p=0.002) and NSCLP (OR: 1.41, 95% CI: 1.12-1.79, p=0.01) than the control group. Our findings provide evidence for the involvement of rs1801133 in the development of NSCL/P in the Brazilian population, and reinforce the importance of genetic screening in populations at risk in order to optimize the implementation of preventive strategies. / Entre os prováveis fatores de risco genético para as fissuras orais, está o polimorfismo rs1801133 do gene MTHFR (677C>T). O papel desse polimorfismo com relação à predisposição para fissuras não-sindrômicas do lábio com ou sem o envolvimento do palato (FL/P) foi analisado na população Brasileira. Utilizou-se duas abordagens, um teste de associação de base familiar (teste de desequilíbrio de transmissão TDT) e um estudo casocontrole baseado nas proporções individuais de ancestralidade. Na análise TDT o polimorfismo rs1801133 foi genotipado em 197 trios (o afetado e seus respectivos pais). No estudo casocontrole foram incluídos 318 indivíduos fissurados e 598 controles não portadores de fissuras ou qualquer outra anomalia. Realizou-se ensaio de discriminação alélica TaqMan 5′- exonuclease. A ancestralidade genômica foi caracterizada por um conjunto de 40 marcadores bialélicos de curta inserção / deleção. O TDT revelou uma forte associação entre o polimorfismo rs1801133 nos trios de portadores de FL/P (p=0,002) como também nos trios de fissuras labiopalatinas (FLP, p=0,001), mas não apresentou associação com fissuras labiais isoladas (FL). A análise da origem parental do alelo T mostrou excesso de transmissão, por parte das mães, nos trios de portadores de FLP (OR: 1.47, 95%CI: 1.10-2.14, p=0,04). O estudo caso-controle corroborou com os resultados obtidos no TDT, demonstrando que o alelo polimórfico 677T foi significantemente mais frequente no grupo de portadores de FL/P (OR: 1.37, 95% CI: 1.12-1.69, p=0,002) e de FLP (OR: 1.41, 95% CI 1.12-1.79, p=0,01) quando comparada ao grupo controle. Em conclusão, o presente estudo sugere correlação entre o polimorfismo rs1801133 e o desenvolvimento de FL/P na população brasileira, e reforça a importância da triagem genética nas famílias dos afetados para otimizar a aplicação de medidas preventivas.