Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / Les liposomes ayant des lipides cationiques (liposomes cationiques) sont évalués dans plusieurs domaines thérapeutiques pour la libération intracellulaire des oligonucléotides antisenses et des plasmides ayant différents gènes humains. La majorité de ces liposomes sont composés de dioléoylphosphatidyléthanolamine (DOPE) pour assurer la déstabilisation de l'endosome suite à l'endocytose, et d'un lipide cationique pour assurer l'interaction avec les molécules d'ADN négativement chargés. Bien que les liposomes cationiques ont été administrés via les voies orale, pulmonaire et systémique, leur problème de stabilité dans différents milieux biologiques n'était pas complètement résolu. Il était déjà démontré que les liposomes cationiques ayant des ADN plamidiques sont déstabilisés par les protéines anioniques se trouvant dans le plasma. Les liposomes ayant une couche de poly(éthylène glycol) (PEG) à la surface ont largement contribué au développement des liposomes à longue circulation à cause de l'interaction réduite avec les protéines plasmatiques et les membranes cellulaires. Les liposome-PEG sont normalement préparés en faisant dissoudre le lipide-PEG avec les autres lipides et les phospholipides dans la phase organique avant l'hydratation et l'association des lipides en liposomes. Cette méthode conventionnelle d'incorporation de PEG possède plusieurs inconvénients. D'une part, les chaînes polymériques sont incorporées dans l'espace interne aqueux et entre les bicouches lipidiques où l'eau est normalement enfermée. Ceci réduit significativement le volume aqueux interne et nuit à l'incorporation des médicaments dans les liposomes. D'autre part, les molécules d'ADN sont reconnues pour se lier aux lipides cationiques dans les liposomes par des forces électrostatiques en formant des complexes ADN/liposome assez stables. Dans cette étude, nous présentons deux méthodes de modification des liposomes pré-formés, l'une est une réaction chimique ayant lieu dans le milieu aqueux et l'autre est une insertion des dérivés pégylés connus pour être non-toxiques et économiques. Ces nouvelles procédures de postmodification liposonnique s'effectuent dans des conditions douces et dans des temps très courts. L'efficacité de ces nouvelles méthodes a été prouvée par les mesures du changement de diamètre et de la charge apparente à la surface des liposomes. Les liposomes classiques DOPE/DOTAP (1:1) ont un potentiel zéta (Ç) moyen de +33 mV et l'incorporation par la méthode conventionnelle de 1 et 0.5 mol% de PE-PEG2000 (Phosphatidyléthanolamine-PEG2000) et PE-PEG5000réduit complètement la charge des liposomes. Une concentration cinquante fois plus grande de M-SC-PEG (N-hydroxysuccinimidyl carbonate méthoxy-PEG) et BTC-PEG (Benzotriazolyl carbonate PEG) était nécessaire pour réduire la charge des liposomes pré-formés d'une façon significative. La méthode d'insertion membranaire du PEG1760-nnonostéarate s'avère beaucoup plus avantageuse vu le temps très minime qu'elle requiert (1 minute) d'une part, et l'efficacité d'insertion proche de 95% d'autre part, une efficacité jamais préalablement atteinte.

La conception de nanoparticules (NPs) polymériques pour le transport de médicaments dans la peau repose sur la compréhension du rôle de leurs compositions chimiques sur leurs interactions avec la peau, notamment la peau pathologique. Ce travail s'est attaché à définir le rôle de la composante hydrophile des NPs sur l'administration cutanée d'un principe actif lipophile modèle (cholécalciférol). Il a été remarqué que la composition hydrophile de polymères amphiphiles à base de PLA conditionnait les propriétés physicochimiques des NPs, notamment la taille, la surface, et la structure, tout comme la protection du cholécalciférol. Concernant l'absorption cutanée sur peau intacte, la composante hydrophile de NPs de 100 nm a eu peu d'influence. Une absorption cutanée du cholécalciférol légèrement plus importante a toutefois été obtenue à partir des NPs très riches en PEG hydrophile en comparaison aux NPs peu PEGylées. A l'inverse sur peau lésée, les NPs hydrophobes et négativement chargées de PLA seul ont permis la meilleure absorption du cholécalciférol. D'une part, la dynamique de la structure des NPs très PEGylées a permis une meilleure mouillabilité de la peau et une possible extraction de lipides cutanés, pouvant faciliter l'absorption sur peau intacte. D'autre part, la composition de la peau a conditionné la structure des NPs, puisque, sur peau lésée, les espèces ioniques libérées de la peau ont déstabilisé les NPs peu ou non PEGylées. Par adhésion à la surface de la peau, les agrégats de PLA ont pu ainsi faciliter l'absorption sur peau lésée.Lors du développement de formulations de NPs, leur composition chimique est donc à optimiser selon l'état pathologique de la peau / The design of clinically efficient polymeric nanoparticles (NPs) for skin drug delivery is based on the understanding of the influence of NPs chemical composition on their interactions with the skin tissue, notably the pathological skin. The aim of this work was to determine the influence of the hydrophilic component of polymeric NPs on the delivery of a lipophilic model drug (cholecalciferol).It was noticed that the polymeric hydrophilic composition of amphiphilic PLA-based NPs conditioned the NPs physico-chemical properties, notably in terms of size, surface properties, structure and drug protection. With regard to absorption into intact skin, the hydrophilic composition of 100 nm NPs had little impact. Only a slightly greater skin absorption was obtained from NPs with high hydrophilic PEG content compared to weakly PEGylated NPs. On the contrary in impaired skin, hydrophobic and negatively charged non-PEGylated NPs (PLA NPs) provided the best drug absorption. On the one hand, the dynamic structure of highly PEGylated NPs providing better skin wettability and potential skin lipids extraction may have contributed for increased absorption in intact skin. On the other hand, skin condition altered the NPs structure since it was observed that a non-negligible quantity of ionic species was released from impaired skin, triggering the destabilization of weakly or non-PEGylated charged NPs. However, only PLA aggregates sedimented/adhered onto the skin surface, which could have facilitated absorption in impaired skin. The polymeric hydrophilic composition of NPs and the pathological skin condition are therefore essential points to consider when designing nanoformulations

Les travaux réalisés portent sur la synthèse de nanoparticules de PVDF à l’aide de la polymérisation radicalaire contrôlée (PRC) par transfert de chaîne réversible par addition-fragmentation (RAFT) en émulsion. Dans un premier temps, un méthoxy poly(éthylène glycol) commercial porteur d’une fonction hydroxyle (PEG-OH) a été employé pour la stabilisation des particules de PVDF. Cette stabilisation est assurée par des réactions de transfert irréversible opérant le long des chaînes de PEG conduisant à la formation in situ d’un stabilisant de type copolymère greffé. Par la suite, un PEG modifié chimiquement à partir du PEG-OH, portant à son extrémité de chaîne une fonction xanthate (macroRAFT, PEG-X), réactive et réactivable, a été utilisé. Les expériences réalisées en présence de ce macroRAFT ont démontré une forte implication de l’extrémité xanthate dans le procédé de polymérisation en émulsion du VDF. En effet, des particules stables de l’ordre de 70 nm de diamètre sont obtenues, alors que l’utilisation de PEG-OH conduit à des tailles beaucoup plus importantes (200 nm). Cette tendance est confirmée lors de l’étude de l’impact de divers paramètres comme la masse molaire de la chaîne PEG ou encore la quantité d’amorceur. Des analyses complémentaires (tension de surface et calorimétrie différentielle à balayage) ont permis de comparer le taux d’ancrage de PEG-X et de PEG-OH. Les quantités en macroRAFT ont ensuite été augmentées dans le but d’obtenir des particules composées de copolymères à blocs. Des analyses RMN approfondies ont été menées pour identifier les espèces créées lors de la polymérisation en émulsion du VDF lorsque PEG-OH et PEG-X sont utilisés en tant que stabilisant. Par comparaison, des PEG portant des fonctions réactives de types (méth)acrylate et thiol ont également été employés comme stabilisant et leurs efficacités comparées à celles de PEG-OH et de PEG-X. Par ailleurs, d’autres architectures à base de PEG ont été évaluées en utilisant un macroRAFT difonctionnel (X-PEG-X) et un polymère greffé (PPEGA-X). Enfin, des latex de PVDF ont été synthétisés en présence de macroRAFT de type poly(acide (méth)acrylique) obtenus par polymérisation RAFT de l’acide acrylique ou méthacrylique en présence d’un trithiocarbonate ou d’un xanthate. Comme précédemment, plusieurs paramètres ont été variés comme la masse molaire des chaînes macromoléculaires, la quantité d’amorceur et la quantité de macroRAFT. Ces études ont encore une fois démontré la forte implication des extrémités RAFT dans la stabilisation des particules de PVDF / This work describes the synthesis of self-stabilized PVDF particles by combining the advantages of emulsion polymerization with those of controlled radical polymerization (CRP) using the RAFT process. First, a commercial methoxy poly(ethylene glycol) carrying a hydroxyl function (PEG-OH) was used for the stabilization of PVDF particles. The stabilization is provided by irreversible transfer reactions occurring along the PEG-OH chains leading to the formation of a grafted copolymer stabilizer in situ. This PEG-OH was then chain-end functionalized to introduce a xanthate group (macroRAFT, PEG-X). The experiments carried out in the presence of this macroRAFT demonstrated a strong implication of the xanthate chain-end in the VDF emulsion polymerization process. Indeed, particle sizes of 200 nm and 70 nm were obtained in the presence of PEG-OH and PEG-X, respectively. This trend was confirmed during the study of the impact of various parameters such as the molar mass of the PEG chain or the initiator amount. Additional analyses (surface tension measurement and differential scanning calorimetry) allowed to compare the anchoring efficiency of PEG-X and PEG-OH. The macroRAFT amount was then increased to form particles composed of block copolymer. In-depth NMR analyses were then conducted to identify the species created during the VDF emulsion polymerization process in the presence of PEG-OH and PEG-X. In comparison, PEGs carrying reactive functions such as (meth)acrylate and thiol were used as stabilizers and their efficiencies compared to those of PEG-OH and PEG-X. The macroRAFT architecture was also varied using a difunctional macroRAFT (X-PEG-X) and a grafted polymer (PPEGA-X). Finally, PVDF latexes were synthesized with poly((meth)acrylic acid) (P(M)AA) functionalized by either a trithiocarbonate or a xanthate. Like previously, several parameters were varied such as the macromolecular chain length, the initiator amount and the macroRAFT amount. Again, these studies demonstrated the strong impact of the RAFT chain-end in the stabilization of PVDF particles

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Dans cette thèse, des particules de polymère fonctionnalisées en surface avec des groupes poly (éthylène glycol) (PEG) ont été synthétisées pour favoriser leur interaction avec les dérivés cellulosique via liaisons hydrogène intermoléculaires. Deux voies de synthèse ont été proposées pour obtenir ses composites cellulose/latex.La première voie est basée sur l'auto-assemblage induit par polymérisation (PISA) pour former des nanoparticules fonctionnalisées avant leur adsorption sur un substrat cellulosique. La PISA tire profit de la formation de copolymères blocs amphiphiles dans l'eau en combinant la polymérisation en émulsion avec les techniques de polymérisation radicalaire contrôlées (RDRP). Ces dernières sont utilisées pour synthétiser des polymères hydrophiles agissant à la fois comme précurseur pour la polymerization en émulsion d'un monomère hydrophobe, et comme stabilisant des particules de latex obtenues. Deux techniques de RDRP ont été étudiées : les polymérisations RAFT et SET-LRP. Des polymères hydrophiles à base de PEG de faible masse molaire ont été synthétisés en utilisant ses deux techniques qui sont ensuite utilisés pour la polymérisation d'un bloc hydrophobe dans l'eau. Le transfert de l'agent de contrôle au site de la polymérisation était difficile en utilisant la SET-LRP en émulsion, conduisant à la formation de larges particules. En utilisant la RAFT en émulsion, des particules nanométriques ont été obtenues, avec un changement morphologique observé en fonction de la taille du segment hydrophobe, puis adsorbées sur des nanofibrilles de cellulose (CNF).La seconde voie utilise la polymérisation en émulsion classique réalisée en présence de nanocristaux de cellulose (CNC) conduisant à une stabilisation Pickering des particules de polymère. L'interaction cellulose/particule est assurée grâce à l'ajout d’un comonomère à type PEG. Une organisation a été visualisé dans laquelle plusieurs particules de polymère recouvrent chaque CNC / In this thesis, polymer particles surface-functionalized with poly(ethylene glycol) (PEG) groups were synthesized to promote their interaction with cellulose derivatives via intermolecular hydrogen bond. Two synthetic routes were proposed to obtain such cellulose/latex composites.The first route was based on the polymerization-induced self-assembly (PISA) to form functionalized polymer nanoparticles prior to adsorption onto cellulosic substrate. PISA takes advantage of the formation of amphiphilic block copolymers in water by combining emulsion polymerization with reversible-deactivation radical polymerization (RDRP) techniques. The latter were used to synthesize well-controlled hydrophilic polymer chains, acting as both precursor for the emulsion polymerization of a hydrophobic monomer, and stabilizer of the final latex particles. Two RDRP techniques were investigated: reversible addition-fragmentation chain transfer (RAFT), and single electron transfer-living radical polymerization (SET-LRP). Low molar mass PEG-based hydrophilic polymers have been synthesized using both techniques, used for the polymerization of a hydrophobic block in water. The transfer of controlling agent at the locus of the polymerization was challenging for SET-LRP in emulsion conditions leading to surfactant-free large particles. Nanometric latex particles were obtained via RAFT-mediated emulsion polymerization, with morphology change from sphere to fibers observed depending on the size of the hydrophobic segment, which were then able to be adsorbed onto cellulose nanofibrils (CNFs).The second route used conventional emulsion polymerization performed directly in presence of cellulose nanocrystals (CNCs) leading to Pickering-type stabilization of the polymer particles. Cellulose/particle interaction was provided thanks to the addition of PEG-based comonomer. Original organization emerged where CNCs were covered by several polymer particles