L'objectif de ce travail est de développer de nouvelles méthodes statistiques de reconstruction d'image spatiale (3D) et spatio-temporelle (3D+t) en Tomographie par Émission de Positons (TEP). Le but est de proposer des méthodes efficaces, capables de reconstruire des images dans un contexte de faibles doses injectées tout en préservant la qualité de l'interprétation. Ainsi, nous avons abordé la reconstruction sous la forme d'un problème inverse spatial et spatio-temporel (à observations ponctuelles) dans un cadre bayésien non paramétrique. La modélisation bayésienne fournit un cadre pour la régularisation du problème inverse mal posé au travers de l'introduction d'une information dite a priori. De plus, elle caractérise les grandeurs à estimer par leur distribution a posteriori, ce qui rend accessible la distribution de l'incertitude associée à la reconstruction. L'approche non paramétrique quant à elle pourvoit la modélisation d'une grande robustesse et d'une grande flexibilité. Notre méthodologie consiste à considérer l'image comme une densité de probabilité dans (pour une reconstruction en k dimensions) et à chercher la solution parmi l'ensemble des densités de probabilité de . La grande dimensionalité des données à manipuler conduit à des estimateurs n'ayant pas de forme explicite. Cela implique l'utilisation de techniques d'approximation pour l'inférence. La plupart de ces techniques sont basées sur les méthodes de Monte-Carlo par chaînes de Markov (MCMC). Dans l'approche bayésienne non paramétrique, nous sommes confrontés à la difficulté majeure de générer aléatoirement des objets de dimension infinie sur un calculateur. Nous avons donc développé une nouvelle méthode d'échantillonnage qui allie à la fois bonnes capacités de mélange et possibilité d'être parallélisé afin de traiter de gros volumes de données. L'approche adoptée nous a permis d'obtenir des reconstructions spatiales 3D sans nécessiter de voxellisation de l'espace, et des reconstructions spatio-temporelles 4D sans discrétisation en amont ni dans l'espace ni dans le temps. De plus, on peut quantifier l'erreur associée à l'estimation statistique au travers des intervalles de crédibilité. / The aim of this work is to develop new statistical methods for spatial (3D) and space-time (3D+t) Positron Emission Tomography (PET) reconstruction. The objective is to propose efficient reconstruction methods in a context of low injected doses while maintaining the quality of the interpretation. We tackle the reconstruction problem as a spatial or a space-time inverse problem for point observations in a \Bayesian nonparametric framework. The Bayesian modeling allows to regularize the ill-posed inverse problem via the introduction of a prior information. Furthermore, by characterizing the unknowns with their posterior distributions, the Bayesian context allows to handle the uncertainty associated to the reconstruction process. Being nonparametric offers a framework for robustness and flexibility to perform the modeling. In the proposed methodology, we view the image to reconstruct as a probability density in(for reconstruction in k dimensions) and seek the solution in the space of whole probability densities in . However, due to the size of the data, posterior estimators are intractable and approximation techniques are needed for posterior inference. Most of these techniques are based on Markov Chain Monte-Carlo methods (MCMC). In the Bayesian nonparametric approach, a major difficulty raises in randomly sampling infinite dimensional objects in a computer. We have developed a new sampling method which combines both good mixing properties and the possibility to be implemented on a parallel computer in order to deal with large data sets. Thanks to the taken approach, we obtain 3D spatial reconstructions without any ad hoc space voxellization and 4D space-time reconstructions without any discretization, neither in space nor in time. Furthermore, one can quantify the error associated to the statistical estimation using the credibility intervals.

Ce mémoire présente mes travaux ayant menés au développement d’une première génération de radioligands marqués au fluor-18 (t1/2 = 110 min) et au carbone-11 (t1/2 = 20.4 min) destinés à l’imagerie cérébrale in vivo du récepteur tyrosine kinase neurotrophique de type 2 (TrkB) en tomographie par émission de positons (TEP). Ces travaux reposent sur l’identification récente de ligands de TrkB non peptidiques à hautes affinités dérivés du 7,8-dihydroxyflavone. La synthèse d’une série de dérivés du 7,8-dihydroxyflavone non-radioactifs de même que des précuseurs à l’incorporation du fluro-18 et du carbone-11 a d’abord été effectuée. Partant des précurseurs adéquats synthétisés, la radiosynthèse de deux radioligands, l’un marqué au fluor-18 et l’autre au carbone-11, a été développée. Ces radiosynthèses reposent respectivement sur une 18F-radiofluorination nucléophile aromatique nouvelle et hautement efficace et sur une 11C-méthylation N-sélective. Les radiotraceurs de TrkB ainsi obtenus ont ensuite été évalués in vitro en autoradiographie et in vivo en tant que traceurs TEP dans des rats. L’évaluation des propriétés physico-chimique de même que de la stabilité in vitro des radiotraceurs sont présentées. Partant d’une série d’analogues cristallisés de ces flavones synthétiques, une étude de relation structure-activité a été menée. La combinaison de cette étude, de pair avec l’évaluation in vivo de la première génération de radiotraceurs de TrkB a aussi permis d’investiguer les pharmacophores nécessaires à l’affinité de ces ligands de même que d’identifier des fragments structurels associés au métabolisme des radiotraceurs. La radiosynthèse d’un troisième radioligand de TrkB et son évaluation TEP in vivo de même que la mise en lumière des modifications structurelles utiles au développement d’une seconde génération de radioligands de TrkB avec des propriétés optimisées pour fin d’imagerie TEP sont aussi détaillés. / This thesis describes my contribution leading to the development of the first-generation positron emission tomography (PET) radioligands labeled with fluorine-18 (t1/2 = 110 min) or carbon-11 (t1/2 = 20.4 min) for the in vivo brain imaging of tropomyosin-related kinase B (TrkB). This research follows from the recent discovery of non-peptidic, high-affinity TrkB ligands derived from 7,8-dihydroxyflavone. The synthesis of non-radioactive 7,8-dihydroxyflavone derivatives and radiolabeling precursors amenable to fluorine-18 and carbon-11 incorporation was performed. Two synthesized compounds have been brought forward as precursors for radiolabeling with either fluorine-18 or carbon-11. Radiosynthesis involved either a novel nucleophilic aromatic subsitution with [18F]fluoride, or N-methylation with [11C]methyl iodide or [11C] methyl triflate. The resulting radiotracers were assessed in vitro by autoradiography and in vivo by PET scans of rats. The physicochemical properties and serum stability of these tracers were also evaluated. X-ray crystal structures of a series of synthetic flavone analogues were used as basis for structure-activity relationship (SAR) analysis. In combination with the above in vivo PET evaluation of these compounds, certain pharmacophores were shown essential for ligand binding affinity. In addition, some structural fragments were associated with in vivo ligand metabolism. The development and radiosynthesis of a third TrkB radiotracer, along with its in vivo PET evaluation and structural analysis, is also described here. In all, better understanding of these tracers have led to the design of potential second-generation TrkB ligands with more optimal properties as PET radiotracers.

Ce mémoire présente mes travaux ayant menés au développement d’une première génération de radioligands marqués au fluor-18 (t1/2 = 110 min) et au carbone-11 (t1/2 = 20.4 min) destinés à l’imagerie cérébrale in vivo du récepteur tyrosine kinase neurotrophique de type 2 (TrkB) en tomographie par émission de positons (TEP). Ces travaux reposent sur l’identification récente de ligands de TrkB non peptidiques à hautes affinités dérivés du 7,8-dihydroxyflavone. La synthèse d’une série de dérivés du 7,8-dihydroxyflavone non-radioactifs de même que des précuseurs à l’incorporation du fluro-18 et du carbone-11 a d’abord été effectuée. Partant des précurseurs adéquats synthétisés, la radiosynthèse de deux radioligands, l’un marqué au fluor-18 et l’autre au carbone-11, a été développée. Ces radiosynthèses reposent respectivement sur une 18F-radiofluorination nucléophile aromatique nouvelle et hautement efficace et sur une 11C-méthylation N-sélective. Les radiotraceurs de TrkB ainsi obtenus ont ensuite été évalués in vitro en autoradiographie et in vivo en tant que traceurs TEP dans des rats. L’évaluation des propriétés physico-chimique de même que de la stabilité in vitro des radiotraceurs sont présentées. Partant d’une série d’analogues cristallisés de ces flavones synthétiques, une étude de relation structure-activité a été menée. La combinaison de cette étude, de pair avec l’évaluation in vivo de la première génération de radiotraceurs de TrkB a aussi permis d’investiguer les pharmacophores nécessaires à l’affinité de ces ligands de même que d’identifier des fragments structurels associés au métabolisme des radiotraceurs. La radiosynthèse d’un troisième radioligand de TrkB et son évaluation TEP in vivo de même que la mise en lumière des modifications structurelles utiles au développement d’une seconde génération de radioligands de TrkB avec des propriétés optimisées pour fin d’imagerie TEP sont aussi détaillés. / This thesis describes my contribution leading to the development of the first-generation positron emission tomography (PET) radioligands labeled with fluorine-18 (t1/2 = 110 min) or carbon-11 (t1/2 = 20.4 min) for the in vivo brain imaging of tropomyosin-related kinase B (TrkB). This research follows from the recent discovery of non-peptidic, high-affinity TrkB ligands derived from 7,8-dihydroxyflavone. The synthesis of non-radioactive 7,8-dihydroxyflavone derivatives and radiolabeling precursors amenable to fluorine-18 and carbon-11 incorporation was performed. Two synthesized compounds have been brought forward as precursors for radiolabeling with either fluorine-18 or carbon-11. Radiosynthesis involved either a novel nucleophilic aromatic subsitution with [18F]fluoride, or N-methylation with [11C]methyl iodide or [11C] methyl triflate. The resulting radiotracers were assessed in vitro by autoradiography and in vivo by PET scans of rats. The physicochemical properties and serum stability of these tracers were also evaluated. X-ray crystal structures of a series of synthetic flavone analogues were used as basis for structure-activity relationship (SAR) analysis. In combination with the above in vivo PET evaluation of these compounds, certain pharmacophores were shown essential for ligand binding affinity. In addition, some structural fragments were associated with in vivo ligand metabolism. The development and radiosynthesis of a third TrkB radiotracer, along with its in vivo PET evaluation and structural analysis, is also described here. In all, better understanding of these tracers have led to the design of potential second-generation TrkB ligands with more optimal properties as PET radiotracers.