En dépit de 4 décennies d'utilisation et de bons résultats cliniques pour le traitement de douleurs neuropathiques réfractaires, l'implantation de neurostimulateurs pour la stimulation des cordons postérieurs (SCP) demeure marginale en raison de son caractère thérapeutique invasif et d'une compréhension partielle du mécanisme d'action analgésique. L'inclusion de sujets, ayant des critères bien définis de douleurs neuropathiques, et l'enregistrement comparatif de données neurophysiologiques (EVA, le réflexe RIII et les potentiels évoqués somesthésiques (PES)), avec le neurostimulateur hors fonction (SCP "off") puis en fonction (SCP "on"), nous permettra d'étudier et de différencier les mécanismes spinaux et supraspinaux. L'utilisation de la douleur expérimentale, produite par la stimulation du nerf sural du membre inférieur affecté, s'avère un excellent model expérimental pour démontrer les phénomènes neurophysiologiques induites par la SCP : l'efficacité sur la douleur expérimentale, la sommation temporelle, l'intensité du réflexe RIII et les variations de l'enregistrement des différentes ondes des PES. Les résultats obtenus sur 8 patients, opérés par l'auteur et présentant un soulagement clinique significatif, ne démontrent aucune différence significative sur les résultats obtenus en mode SCP "on" versus SCP "off" mais démontrent par l'interprétation de corrélations non-paramétriques sur l'efficacité clinique, que la SCP a un rôle spinal et supraspinal. L'effet spinal de la SCP est démontré par une diminution de la sommation temporelle de la douleur expérimentale, évaluée subjectivement par l'EVA et par une corrélation de l'amplitude du réflexe RIII avec l'efficacité clinique. Également, on suspecte que la SCP a un rôle supraspinal indépendant du rôle spinal, par la corrélation entre l'efficacité clinique et l'abaissement de N34 (P45) au niveau des PES. Cette onde à courte latence est le reflet d'une activation (para) thalamique, nous suggérant un rôle analgésique de la SCP que l'on pourrait définir comme un portillon thalamique ("thalamic gate control").

Whether ongoing electroencephalogram (EEG) signal contributes to event related potential (ERP) generation is currently a matter of discussion for all sensory modalities. Resolving the controversy between additive and the oscillatory models has become crucial because evoked potentials are increasingly used in clinical practice as a physiological and neuropsychological index of brain areas or as a link with other functional approaches such as fMRI and the underlying network. The key issue is the search for a function underlying these mechanisms. <p><p>Somatosensory evoked potentials are robust indicators of the afferent information at cortical level. In particular, the frontal N30 component of SEP can serve as a reliable physiological index of the dopaminergic motor pathway (Insola et al. 1999, Pierantozzi et al. 1999). Its properties in sensory-motor gating and cognitive processes make its fine analysis particularly interesting. The physiological interpretation and the origin of the frontal N30 are still debated (Allison et al. 1991, Cheron et al. 1994, Karnovsky et al. 1997, Balzamo et al. 2004, Barba et al. 2005).<p><p>In this thesis we have investigated the mechanisms generating the N30 SEP component produced by electrical stimulation at median nerve at wrist, with reference to the current questioning of the additive and oscillatory models of the ERP (Sayers et al. 1974; Basar et al. 1980).<p><p>We have applied analysis of the spectral content of neuronal oscillatory activity recorded in electroencephalographic (EEG) in order to study of dynamic brain processing underlying the N30 component. Concretely for studying whether the occurrence of the N30 related input induce amplitude modulation and/or reorganization of EEG rhythms we have analyzed separately power perturbation and phase synchrony of single EEG oscillations trials by means of event-related spectral perturbation (ERSP) and intertrial coherence (ITC) measurements. In addition, in order to model brain localizations of phase synchrony and power enhancement and to compare them to model localization of the N30 SEP we used swLORETA, a distributive method of source analysis.<p><p>We have demonstrated that:<p>(1) Ongoing EEG signals contribute to the generation of the N30 component (Cheron et al. 2007).<p>(2) Dynamics of ongoing EEG signals underlie the specific behavior of the N30 during gating produced by movement execution (Cebolla et al. 2009).<p>(3) Localization of brain sources generating the N30 SEP component overlaps those generating beta-gamma ongoing oscillations at the same short latency (Cebolla et al. 2010).<p><p>Additionally the work developed during this thesis has served to develop a comprehensive, pragmatic paradigm to identify, evaluate and understand the somatosensory alterations in defined contexts, as illustrated by our recent work on perturbations and adaptations in astronauts over long term microgravity stay. We think that addressing this topic is essential in order to optimize and objectively evaluate adaptation to microgravity. We therefore proposed a detailed project to European Space Agency entitled “The frontal N30 somatosensory evoked potential for the study of sensory-motor and cognitive adaptations in weightlessness: NeuroSEP” (ILSRA 2009) in which we also proposed direct applications for quality of life aboard International Space Station, for the medical field and industry. / Doctorat en Sciences de la motricité / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La question du rôle du cortex dans la modulation des afférences somesthésiques inhérente à l'intégration sensorimotrice et au contrôle moteur reste l'objet de recherches cliniques et fondamentales. Si le cortex moteur primaire (M1) occupe un rôle central dans le contrôle du mouvement en participant activement à l'élaboration du plan moteur et à son exécution, il semble réciproquement influencé par les afférences somesthésiques générées par le mouvement. Il est probable que réciproquement il soit capable de moduler ces afférences somesthésiques. L'objectif principal de ce travail de thèse était d'apporter des arguments en faveur de cette modulation potentielle des afférences somesthésiques par le cortex moteur. Nous nous sommes, dans ce contexte, intéressés à la stimulation électrique chronique du cortex moteur (SCM) utilisée dans la prise en charge de certaines douleurs neuropathiques et dont les mécanismes de l'effet analgésique demeurent mal connus. Afin de mettre en évidence une possible neuromodulation induite par la SCM nous avons étudié son influence sur les rythmes corticaux liés au mouvement, particulièrement la synchronisation du rythme béta suivant le mouvement (SLE β) sachant qu'il existe des arguments en faveur d'une relation entre SLE β et le traitement cortical des afférences somesthésiques liées au mouvement. La première partie du travail a consisté à conforter cette probable influence des afférences somesthésiques corticales sur la SLE β. Nous avons pour ce faire étudié les profils de SLE β en enregistrement électroencéphalographique (EEG) 128 voies chez des patients présentant, dans un contexte de douleurs neuropathiques, une déafférentation sensitive d'origine centrale ou périphérique, documentée par une altération des potentiels évoqués somesthésiques (PES). Nous avons pu constater que la déafférentation sensitive provoquait une destructuration du profil de SLE β en comparaison à une population de volontaires sains. En effet, les patients présentaient une SLE β dont la distribution spatiale était restreinte et volontiers ipsilatérale au mouvement du côté douloureux contrairement à la distribution spatiale physiologique de la SLE β volontiers bilatérale à prédominance controlatérale au mouvement. Nous avons donc conclu au terme de cette première partie que la SLE β pouvait être considérée comme un reflet des afférences somesthésiques au niveau cortical et un bon outil de l'étude de l'intégration sensori-motrice. La deuxième partie du travail a consisté à étudier les effets de la SCM sur les modifications de la SLE β en condition de déafférentation sensitive. Nous avons exploré les profils de SLE β chez des patients éligibles à une SCM pour la prise en charge de leurs douleurs neuropathiques. Ces explorations ont eu lieu avant et durant la réalisation de la SCM. Nous avons pu constater une modulation significative de la SLE β par la SCM avec une restauration d'une distribution spatiale plus physiologique. Compte tenu du rôle du thalamus dans la génèse des oscillations corticales, des connexions réciproques du cortex moteur et du thalamus et de l'influence des afférences somesthésiques sur la SLE β, nous avons supposé que la SCM facilitait les afférences somesthésiques thalamo-corticales liées au mouvement. Dès lors, nous nous sommes intéressés dans une troisième partie aux effets de la SCM sur les PES de ces patients. Nous avons constaté chez certains d'entre eux une augmentation de l'amplitude des potentiels N20/P25, et ce de façon corrélée à l'effet analgésique de la SCM. Notre travail semble apporter des arguments en faveur d'une capacité du cortex moteur à moduler les afférences somesthésiques tout au moins en condition non physiologique d'une stimulation électrique. Ces résultats sont concordants avec des données cliniques et fondamentales antérieurement rapportées dans la littérature.

Les pathologies du motoneurone sont caractérisées par une atteinte progressive des motoneurones au niveau de la corne antérieur de la moelle épinière. Au delà de cette susceptibilité anatomique commune, qui est responsable d’une atteinte motrice progressive et diffuse dans ces pathologies, d’autres systèmes neurologiques sont touchés. La dégénérescence du faisceau corticospinal est une caractéristique classique dans la sclérose latérale amyotrophique, qui est la maladie du motoneurone la plus commune chez l’adulte. Cependant, il est de plus en plus reconnu que la SLA est une maladie multisystémique. En particulier, une atteinte précoce du système sensoriel a été démontrée dans la modèle animal de la SLA ainsi que dans l’amyotrophie spinal liée à la mutation du gène SMN1 (survival motor neuron 1 en anglais). Chez les patients, l’imagerie par résonance magnétique (IRM) a émergé comme l’approche la plus performant à l’étage cérébral, permettant d’extraire des indices quantitatifs sur la perte neuronale, la dégénérescence axonale et la démyélinisation dans les pathologies neurodégénératives. Cependant, l’investigation de l’étage médullaire dans ces pathologies est difficile à mener à cause des nombreux défis techniques et méthodologiques que représente l’IRM de la moelle épinière.L’objectif de ce projet de thèse a été d’utiliser l’approche IRM multiparamétrique au niveau de la moelle épinière pour analyser les structures de la matière grise et blanche qui sont atteintes dans deux des pathologies du motoneurone les plus répondues, c’est-à-dire la SLA et la SMA, leurs altérations au cours du temps et leurs corrélations fonctionnelles avec les données cliniques et électrophysiologiques. / Degenerative motor neuron diseases (MND) are characterized by a progressive dysfunction and loss of ventral horn motor neurons of the spinal grey matter. Beyond this common anatomical susceptibility, which is responsible for a progressive and diffuse weakness, other neurological systems are also impaired. The corticospinal tract (CST) degeneration is a classical feature of amyotrophic lateral sclerosis (ALS), which is the most common adult onset motor neuron disease, but a more widespread multisystem involvement is now well recognized. In particular, early sensory system involvement has been demonstrated in animal models of ALS and also of survival motor neuron 1 gene linked spinal muscular atrophy (SMN1-linked SMA). In human patients, magnetic resonance imaging (MRI) has emerged as the most powerful approach at the brain level to extract quantitative data on neuronal loss, axonal degeneration and demyelination in degenerative conditions. Studies at the spinal cord levels are scarce mainly because of technical and methodological difficulties. The objective of the present thesis project was to use a multi-parametric MRI approach at the spinal cord level to analyze grey and white matter structures that are impaired in two most common MND, i.e. ALS and SMN1-linked SMA, their temporal alterations during the disease course and the functional correlates, as assessed by clinical and electrophysiological examinations.

Bien que la douleur soit une expérience subjective universelle, la façon de la percevoir et de l’interpréter est modulée par une multitude de facteurs. Plusieurs interventions cognitives se sont montrées efficaces pour réduire la douleur dans des conditions cliniques et expérimentales. Cette thèse s’intéressera particulièrement aux mécanismes psychophysiologiques impliqués dans les stratégies de modulation volontaire de la douleur. Ces stratégies sont intéressantes puisqu’elles encouragent une prise en charge par l’individu, lui permettant de jouer un rôle actif dans la régulation de sa douleur. La première étude s’intéresse à l’efficacité du biofeedback comme moyen de modulation volontaire de la douleur. Il s’agissait de déterminer si le fait de présenter une rétroaction de l’amplitude du réflex RIII (évoqué par une stimulation électrique du nerf sural) au cours d’un entraînement de plusieurs essais permettrait au participant d’adopter des stratégies de modulation de la douleur et d’activer volontairement des mécanismes de contrôle descendant de la douleur. De façon à évaluer spécifiquement les changements induits par le biofeedback, la modulation du réflexe RIII et de la douleur était comparée dans trois groupes (biofeedback valide, faux biofeedback et groupe contrôle sans rétroaction). Dans les trois groupes, il était suggéré aux participants d’utiliser des stratégies cognitives de modulation de la douleur (attention, modulation de la respiration, réévaluation cognitive et imagerie mentale) afin d’augmenter ou de diminuer leur réflexe RIII comparativement à leur niveau de base. Les résultats de notre étude indiquent que les participants des 3 groupes ont réussi à moduler leur réflexe RIII (p<0,001) ainsi que leurs évaluations de douleur (p<0,001) (intensité et désagrément). Les résultats de notre étude montrent que l’entraînement au biofeedback n’était pas nécessaire pour obtenir une modulation du réflexe RIII et de la douleur, ce qui suggère que l’utilisation de stratégies cognitives pourrait être suffisante pour déclencher des mécanismes de contrôle de la douleur. La deuxième étude découle de la première et s’intéressait à l’influence de la fréquence et de la phase respiratoire sur la nociception spinale, l’activité cérébrale et la perception de douleur. Le contrôle volontaire de la respiration est un moyen commun de régulation des émotions et est fréquemment utilisé en combinaison avec d’autres techniques (ex. : relaxation, méditation) dans le but de réguler la douleur. Les participants étaient invités à synchroniser leur respiration à des indices sonores indiquant le moment de l’inspiration et de l’expiration. Trois patrons de respiration étaient proposés (respiration à 0,1Hz avec une inspiration de 4 secondes, respiration à 0,1Hz avec une inspiration de 2 secondes et respiration à 0,2Hz avec une inspiration de 2 secondes. La moitié des stimulations étaient données durant l’inspiration et l’autre moitié durant l’expiration. Afin d’évaluer l’effet de ces manipulations, l’amplitude du RIII, l’évaluation subjective d’intensité de la douleur et de l’anxiété suscitée par le choc en plus des potentiels évoqués étaient mesurés. Les résultats de cette étude démontrent que les évaluations d’intensité de la douleur n’étaient pas affectées par le patron respiratoire (p=0,3), mais étaient statistiquement plus basses durant l’inspiration comparativement à l’expiration (p=0,02). Un effet de phase (p=0,03) était également observé sur les potentiels évoqués durant la condition de respiration à 0,1hHz avec une inspiration de 2 secondes comparativement au patron de respiration de 0,2Hz. Paradoxalement, l’amplitude du réflexe RIII était augmenté durant l’inspiration (p=0,02) comparativement à l’expiration. Ces résultats montrent que la manipulation de la fréquence et de la phase respiratoires (par une synchronisation imposée) a un effet marginal sur les évaluations de douleur et sur l’activité cérébrale et spinale évoquée par une stimulation électrique (douleur aigüe). Cela suggère que d’autres mécanismes contribuent aux effets analgésiques observés dans la relaxation et la méditation. Plus largement, nos résultats font état de la nécessité d’études plus approfondies avec une méthodologie plus rigoureuse afin de contrôler les effets non spécifiques aux traitements évalués. Une meilleure connaissance des mécanismes sous-tendant chaque stratégie permettrait de mieux cibler les clientèles susceptibles d’y répondre et de mieux considérer le ratio coût bénéfice de chaque traitement. / Although pain is a universal subjective expérience, the way of perceiving and interpreting it is modulated by multiple factors. Several cognitive interventions have proven effective in reducing pain in clinical and experimental conditions. This thesis will focus particularly on psychophysiological mechanisms involved in voluntary strategies of pain modulation. These strategies are relevant because they encourage an individual who suffers from pain conditions, to play an active role in the regulation of pain. The first study examines the effectiveness of biofeedback as a means of voluntary modulation of pain. This allows to determine whether to provide feedback to the amplitude of the RIII-reflex (evoked by electrical stimulation of the sural nerve) during a training induces the participant to adopt strategies for pain modulation and voluntarily activate descending inhibitory control mechanisms of pain. In order to specifically evaluate the changes induced by biofeedback, RIII reflex modulation and pain was compared in three groups (valid biofeedback, sham biofeedback and control group without feedback). In all three groups, participants were encouraged to use cognitive strategies of pain (attention, modulation of breathing, mental imagery and cognitive reappraisal) to increase or decrease their RIII reflex compared to their baseline. The results of our study indicate that the three groups were able to modulate their RIII reflex (p<0.001) as well as their pain évaluation (p<0.001) (intensity and unpleasantness). Biofeedback training was not required to obtain a modulation of the RIII-reflex and pain, suggesting that the use of these strategies may be sufficient to trigger mechanisms of pain control. The second study was interested in the influence of respiratory frequency and phase on spinal nociception, brain activity and perception of pain. Voluntary control of breathing is a common means of regulating emotions, and is frequently used in combination with other techniques (eg, relaxation, meditation) in order to regulate pain. Participants were asked to synchronize their breathing on the cues indicating the time of inspiration and expiration. Three breathing patterns were proposed (breathing at 0.1 Hz with 4 seconds inspiration, breathing at 0.1 Hz with 2 seconds inspiration and breathing at 0.2 Hz with 2 seconds inspiration). Half of stimuli were given during inspiration and the other half during expiration. To assess the effect of these manipulations, the amplitude of the RIII, the subjective evaluation of pain intensity and anxiety elicited by the shock and evoked potentials were measured. The results of this study demonstrate that pain intensity was not affected by the respiratory pattern (p = 0.3), but was statistically lower during inspiration compared to expiration (p = 0.02). A phase effect (p = 0.03) was also observed on evoked potentials during the breathing pattern 0.1 Hz with 2 seconds inspiration compared to the breathing pattern at 0.2 Hz. However, the amplitude of the RIII reflex was increased during inspiration (p = 0.02) compared to expiration. These results show that the manipulation of phase and frequency with paced respiration has a marginal effect on pain and anxiety ratings, as well as on brain activity and spinal nociception evoked by painful electrical stimulation. This suggests that other mechanisms contribute to the analgesic effects of relaxation and meditation. More broadly, our results indicate the need for further studies with more rigorous methodology to control for nonspecific treatment effects evaluated. A better understanding of the mechanisms underlying each strategy would allow a better selection of the treatment as a function of individual differences and cost-benefit ratio associated to each treatment.

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