Submitted by Cláudia Bueno (claudiamoura18@gmail.com) on 2015-11-13T18:32:07Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Andryne Rego Rodrigues - 2015.pdf: 2461639 bytes, checksum: bb68746f2a88958ad5b055b56cd3326a (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2015-11-16T09:29:26Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação - Andryne Rego Rodrigues - 2015.pdf: 2461639 bytes, checksum: bb68746f2a88958ad5b055b56cd3326a (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-11-16T09:29:26Z (GMT). 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The method was linear from 10 to 15,000 ng/mL (r = 0.9997). Intrarun precision was ranged from 0.6% to 5.5% and interrun from 1.8% to 6.7%. The accuracy found was 99.0% to 107.0% and the average recovery of controls was 74.1% ± 4.9%. The retention times were 3.16 min for LQFM018 and 1.81 min to domperidone. LQFM018 was administered to 3 females Wistar rats at 100 mg/kg, i.p. After administration, 0.5 mL samples of blood were collected by cannulation of the left jugular vein with heparinized syringe, at 1h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 8 h and 9 h. Blood samples were identified and centrifuged to obtain plasma which was frozen at -20 °C until the time of analysis. The pharmacokinetic parameters (mean ± SD) were t½ = 2.89 ± 2.0 h; ClT/F = 22.01 ± 13.5 mL/min/kg; Vd/F = 5.48 ± 3.6 L/kg. The values of Vd/F, t½ and CLT/F extrapolated using allometric scaling for a person weighing 70 kg were 1954.3 L/kg, 12.6 h and 1800.4 mL/min/kg, respectively. The bioanalytical method was suitable for the detection and quantification of LQFM018 from plasma rat. The kinetic profile, extrapolated on allometric scaling, revealed a high value of t½, high Vd and long value of CLT, allowing understand that the studied prototype showed good tissue distribution profile and was extensively eliminated. / O composto LQFM018 é um protótipo de fármaco com comprovada atividade antineoplásica in vitro (citotoxicidade contra a linhagem celular K-562 com IC50 = 0,07652 mM) que foi obtida através de simplificação molecular a partir de compostos antitumorais denominados nutlins, inibidores da interação MDM2-p53. O presente trabalho objetivou a realização do estudo de seu perfil farmacocinético, empregando-se, para tal, método bioanalítico validado em LC-MS/MS. Os parâmetros analíticos utilizados em LC-MS/MS foram: coluna ACE® C18 (100 mm × 4,6 mm, 5 μm), fase móvel tampão 2 mM acetato de amônio com ácido fórmico 0,025% e metanol (50%:50%, v/v), fluxo de 1,2 mL/min, temperatura da coluna de 40°C, padrão interno (PI) domperidona, extração líquido-líquido com éter metil-terc-butil (MTBE) e volume de injeção de 3,0 μL. O método apresentou linearidade de 10 a 15.000 ng/mL (r = 0,9997). A precisão intracorrida variou de 0,6% a 5,5% e a intercorrida de 1,8% a 6,7%. A exatidão encontrada foi de 99,0% a 107,0% e a recuperação média dos controles foi de 74,1% ± 4,9%. Os tempos de retenção foram de 3,16 min para o LQFM018 e 1,81 min para a domperidona (PI). O LQFM018 foi administrado em três ratas Wistar na dose de 100 mg/kg, i.p. Após a administração, foram coletadas amostras de 0,5 mL de sangue, por canulação da veia jugular esquerda, com seringa heparinizada, nos tempos de 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 8 h e 9 h. As amostras sanguíneas foram identificadas e centrifugadas para obtenção do plasma, que foi congelado a -20 ºC até o momento da análise. Os parâmetros farmacocinéticos (média ± DPR) foram: t1/2 = 2,89 ± 2,0 h; ClT/F = 22,01 ± 13,5 mL/min/kg; Vd/F = 5,48 ± 3,6 L/kg. Os valores de Vd/F, t½ e ClT/F extrapolados, através de escala alométrica, para um indivíduo de 70 kg foram de 1.954,3 L/kg, 12,6 h e 1800,4 mL/min/kg, respectivamente. O método bioanalítico foi adequado para a detecção e quantificação do LQFM018 em plasma de rato. O perfil farmacocinético, extrapolado em escala alométrica, apresentou alto valor de t1/2, elevado Vd e extenso valor de CLT, permitindo entender que o protótipo estudado demonstrou um bom perfil de distribuição tecidual e foi extensivamente eliminado.