En 1992, le cas de Barr Laboratories vs. US Food and Drug Administration (FDA) est le sujet de l'heure dans l'industrie pharmaceutique. La FDA poursuit le manufacturier contractuel de produit pharmaceutique pour ses mauvaises pratiques de validation de procédés et de tests de routine. Le mélange des matières premières est particulièrement visé. Les procédures de validation y sont en effet négligées et les contrôles et évaluations de la qualité du produit fini sont alors restreints aux tests de quelques comprimés sur un lot parfois de plusieurs millions de comprimés. Un besoin est ainsi identifié : mettre en place un nouveau système d'évaluation de la qualité ou de contrôle de la production plus représentatif. C'est ainsi qu'en 2004 est lancée l'initiative des technologies d'analyse des procédés, ou"Process Analytical Technologies" ou PAT. Cette initiative, chapeautée par la FDA, prend rapidement de l'ampleur bien que restant à ce jour une recommandation plus qu'une loi. Dans la même veine, le projet de Recherche et Développement Coopératif (RDC) entre l'Université de Sherbrooke et Wyeth Pharmaceutiques sur l'étude des phénomènes granulaires d'écoulement et de ségrégation identifie ce même besoin important pour la continuation des travaux. C'est ainsi que naquit ce présent projet de maîtrise. Afin de faire suite aux recommandations de la FDA et afin de continuer les études sur les systèmes particulaires, un outil de suivi de la qualité en ligne doit être développé pour les mélangeurs utilisés dans l'industrie pharmaceutique. Cet outil devra éventuellement être viable pour la production de l'entreprise et servira de critère de relâche des produits finis. La technologie de la spectroscopie en proche infrarouge (NIR) a rapidement été identifiée pour ce besoin. Cette technologie possède les avantages nécessaires afin d'être installée sur le mélangeur et suivre la qualité de mélange en temps réel. Les travaux ici présentés ont été effectués entre janvier 2006 et septembre 2008 sur une véritable formulation pharmaceutique et ont été appliqués à l'échelle laboratoire tout comme à l'échelle de production conventionnelle. Les travaux ont permis d'identifier trois techniques d'analyse statistique viables pour le suivi de l'homogénéité de mélange en ligne : l'analyse de la variance, l'analyse de la distance et l'analyse quantitative. Ces trois techniques possèdent toutes leurs avantages et désavantages et le choix d'une de ces techniques dépend de la formule visée et du besoin du client. De plus, grâce à l'application d'un Design d'Expérience (DoE), les paramètres critiques ayant une influence sur le spectre NIR ont été évalués. La distribution de tailles de particules est un de ces facteurs ayant une influence importante. Son influence a été évaluée grâce à l'application du modèle de Kubelka-Munk. Les recommandations de ces travaux ont été transmises à l'entreprise Wyeth Pharmaceutiquess à Montréal et seront appliquées pour la future implantation de la technologie NIR pour le suivi de l'homogénéité de mélange lors des procédés de mélanges granulaires pharmaceutiques.

Le contrôle de la qualité est une étape critique lors de la fabrication de produits pharmaceutiques. Pour accomplir cette tâche, différentes méthodes de laboratoire peuvent être utilisées, mais celles-ci sont habituellement coûteuses et exigent beaucoup de temps. Une alternative suggérée par l'agence réglementaire Food and Drug Administration est l'utilisation d'outils permettant l'analyse en continu, dont entre autres les outils spectroscopiques comme le proche infrarouge par exemple. Une des applications de cette technologie est le suivi de l'humidité d'une poudre pharmaceutique lors de son séchage dans un lit fluidisé. Une sonde à réflectance, qui est attachée au spectromètre, est insérée dans le bol du lit fluidisé et des spectres sont acquis tout au long du procédé. L'interprétation des spectres obtenus nécessite toutefois l'application de l'analyse multivariée et l'utilisation de plusieurs tests statistiques. Une courbe de calibration peut ainsi être construite et être utilisée au lieu des tests réalisés au laboratoire. Néanmoins, les paramètres critiques du spectromètre peuvent influencer la performance de la courbe de calibration bâtie. Par ailleurs, les articles publiés sur le sujet d'intérêt mentionnent que l'emplacement de la sonde, c'est-à-dire son angle et sa hauteur dans le bol, est critique pour l'obtention d'une acquisition spectrale de qualité. Or, aucun article n'a été publié sur la détermination de cet emplacement optimal et aussi sur le type d'embout à utiliser pour s'assurer d'une bonne lecture spectrale. Tout d'abord, des courbes de calibration ont été construites pour deux produits différents, soient un supplément vitaminé et un anti-inflammatoire. La méthodologie utilisée pour ces modélisations chimiométriques était innovatrice, car seulement des échantillons provenant de l'usine étaient utilisés et les spectres acquis avec le spectromètre étaient répliqués pour chaque échantillon collecté. Par la suite, un embout permettant une acquisition spectrale de qualité a été conçu et le nombre moyen de scans/spectre a été déterminé. En ayant fixé ces deux paramètres, la performance de la courbe de calibration construite pour le supplément vitaminé a été évaluée dans le lit fluidisé dans un environnement de production. Enfin, des plans d'expériences réalisés dans le lit fluidisé au laboratoire avec les deux produits ont permis d'évaluer l'effet des paramètres critiques du spectromètre sur les performances des courbes de calibration. Les tests statistiques effectués sur les deux courbes de calibration montrent de bonnes corrélations entre les prédictions par le spectromètre et les valeurs de référence. Par ailleurs, les essais réalisés dans un environnement de production ont démontré qu'un embout comportant une cavité permettant à la poudre de se stabiliser ainsi qu'un faible nombre de scans/spectre assurent une acquisition spectrale de qualité. Uniquement la courbe de calibration construite pour le supplément vitaminé a été évaluée dans un environnement de production ; le modèle chimiométrique réussit à bien prédire la fin de séchage. Enfin, les conclusions obtenues suite aux plans d'expériences réalisés dans le lit fluidisé au laboratoire ne peuvent pas être généralisées à différents produits. Il a aussi été démontré qu'il est difficile d'acquérir des spectres en mode dynamique et d'interpréter les résultats associés aux réplicas d'essais. Des travaux futurs sont suggérés pour investiguer certaines questions suscitées par cette recherche.