Depression is associated with an increased risk of cardiovascular disease (CVD). One possible mechanism of this effect is dysregulation of the biological stress systems, the autonomic nervous system (ANS) and hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis. The current thesis aimed to better understand the relationship between depression and these two systems. In the first study, the effect of major depression on heart rate recovery following exercise, a marker of ANS tone, was examined in cardiac patients. Depression was associated with poor early heart rate recovery, suggesting reduced post-exercise parasympathetic activation. The second study, which included healthy participants, examined the effect of cognitive and somatic depressive symptoms in relation to recovery of heart rate and heart rate variability, two markers of ANS tone, in response to interpersonal laboratory stressors. Both types of symptoms were found to predict post-stress recovery. The third study aimed to examine the relationship between major depression both ANS and HPA axis activity in response to a stressful diagnostic test. Furthermore, it aimed to determine whether antidepressant medication is effective in restoring a normal stress response in depressed individuals. Depressed cardiac patients exhibited elevated cortisol levels in response to the test but this effect was not seen among depressed individuals taking antidepressant medication. However, neither depression nor antidepressant use was associated with heart rate variability. As a whole, these studies suggest a modest and inconsistent relationship between depression and prolonged post-stress ANS activation. On the other hand, the relationship between depression and exaggerated HPA axis activity appears to be relatively strong. Finally, antidepressant medication may be effective in reversing the excessive HPA axis activation observed in depressed individuals. / La dépression est associée à un risque élevé de maladie cardiaque. Un mécanisme qui pourrait expliquer cette association est la dysfonction du système nerveux autonome (SNA) et l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS), qui sont les deux systèmes impliqués dans la réaction physiologique au stress. Cette thèse avait comme but de mieux comprendre la relation entre la dépression et ces deux systèmes. Dans la première étude, l'effet de la dépression majeure sur le rétablissement de la fréquence cardiaque après l'exercice, un marqueur de la balance autonome, a été examiné chez des patients cardiaques. La dépression était associée à un pauvre rétablissement cardiaque immédiatement après l'exercice, ce qui suggère un délai dans l'activation du système parasympathique. Dans la deuxième étude, qui incluait des participants en santé, on examinait l'effet des symptômes dépressifs cognitifs et somatiques en relation avec le rétablissement de la fréquence cardiaque et la variabilité de la fréquence cardiaque, deux marqueurs de l'activation du SNA, en réaction à des stress interpersonnels de laboratoire. Les deux types de symptômes étaient associés avec un moins bon rétablissement cardiaque après les stress. Finalement, la troisième étude examinait la relation entre la dépression majeure et l'activité du SNA et de l'axe HHS en réaction à un test diagnostique stressant. De plus, l'étude a eu comme but de déterminer si les antidépresseurs sont efficaces dans le rétablissement d'une réponse normale au stress chez les dépressifs. Les patients cardiaques dépressifs avaient un niveau de cortisol plus élevé tout au long du test, ce qui indique une activation plus forte de l'axe HHS. Cet effet n'a pas été observé chez les dépressifs qui prenaient des antidépresseurs; par contre, ni la dépression ni l'utilisation des antidépresseurs étaient associées à la variabilité de la fréquence cardiaque. Ces études suggèrent une relation modeste et inconsistante entre la dépression et une activation altérée du SNA. Par contre, la relation entre la dépression et la suractivation de l'axe HHS apparait relativement forte. Finalement, les antidépresseurs semblent être efficaces en annulant la suractivation de l'axe HHS chez les dépressifs.

It is commonly believed that memory capacities decline with advanced age. Among various biological mechanisms investigated, the stress hormone (cortisol) has received much attention. When cortisol levels are elevated, they impair cognitive performance. Yet evidence shows that there is considerable variability in older adults' cortisol levels and cognitive performance, and the basis for this variability is not well understood. The work of the current thesis sought to investigate some factors that may explain some of the variability observed in stress reactivity and memory performance among older adults. Specifically, we investigated the roles of internalizing negative aging perceptions and stressful testing environments on cortisol levels and memory performance. The current work also aimed to determine whether differential reactivity to testing environments impacts the association between the hippocampus (brain structure involved in memory performance) and cortisol levels in older adults. Our results showed that while negative aging perceptions were not significantly associated with cortisol levels, they were associated with subjective memory complaints and depressive symptoms; two known risk factors for cognitive impairment and cortisol dysregulation. Our findings also showed that unfavourable (stressful) testing environments induce high cortisol levels and memory impairments in older adults. Yet, in a more favourable testing environment they showed lower cortisol levels and less forgetting. We also found that in both young and older adults, hippocampal volume is only correlated with cortisol levels when testing occurs in unfavourable testing environments for their respective age group. These results are important in showing that internalizing negative aging perceptions increases risk factors for cognitive impairment and dysregulation of cortisol levels. Moreover, stressful testing environments can increase cortisol levels, impair memory performance and modulate associations between hippocampal volume and cortisol.Finally, considering the important implications of the findings on stressful testing environments, we followed with a knowledge translation project to disseminate the findings to clinicians, researchers and health professionals who will use the knowledge to improve their practice and the validity of their findings, as well as the quality of life for older adults and their families. / Il est communément admis que les capacités de mémoire diminuent avec l'âge avancé. Parmi les différents mécanismes biologiques étudiés, les hormones du stress (cortisol) ont reçu beaucoup d'attention. Lorsque les niveaux de cortisol sont élevés, ils nuisent à la performance cognitive. Pourtant, la preuve montre qu'il existe une grande variabilité dans les niveaux de cortisol adultes plus âgés et la performance cognitive, et la base de cette variabilité n'est pas bien comprise. Le travail de la thèse actuelle visait à enquêter sur certains facteurs qui peuvent expliquer une partie de la variabilité observée dans la réactivité au stress et les performances de la mémoire chez les personnes âgées. Plus précisément, nous avons étudié le rôle de l'intériorisation des perceptions négatives du vieillissement et les environnements de tests de stress sur les niveaux de cortisol et les performances de la mémoire. Le travail actuel vise également à déterminer si la réactivité différentielle pour les environnements de test affecte l'association entre l'hippocampe (structure du cerveau impliquée dans la performance de mémoire) et les niveaux de cortisol. Nos résultats ont montré que, bien que les perceptions négatives du vieillissement n'aient pas été associées à des niveaux de cortisol, ils ont été associés à des plaintes de mémoire subjectives et des symptômes dépressifs, deux facteurs de risque connus pour la déficience cognitive et le dérèglement de cortisol. Nos résultats ont également montré qu'un environnement de test défavorable (stress) induit des niveaux élevés de cortisol et de troubles de la mémoire chez les personnes âgées. Par ailleurs, dans un environnement de test plus favorable, elles ont montré des niveaux de cortisol plus faibles et moins d'oubli. Nous avons également constaté chez les adultes jeunes et âgés, que le volume de l'hippocampe est uniquement associé à des niveaux de cortisol quand le test a lieu dans des environnements de test défavorables pour leurs groupes d'âge respectifs. Ces résultats sont importants, car ils démontrent que l'intériorisation des perceptions négatives du vieillissement augmente le risque de troubles cognitifs et de dérégulation du taux de cortisol. En outre, nous avons découvert que les environnements qui sont non-favorables peuvent mener à une augmentation des niveaux de cortisol, une altération des performances de la mémoire et la modulation d'associations entre volume de l'hippocampe et le cortisol. Enfin, considérant les importantes implications des données sur les environnements de test, nous avons lancé un projet de transfert des connaissances, afin de diffuser les résultats aux cliniciens, chercheurs et professionnels de la santé, qui utiliseront les connaissances nécessaires pour améliorer leur pratique et la validité de leurs résultats, ainsi que la qualité de vie des personnes âgées et de leurs familles.

Drug addiction is a worldwide problem that imposes significant costs on society. Aggravating the problem is that we continue to have a poor understanding of vulnerability factors and treatment targets. To date the best implicated brain system is the ascending mesolimbic dopamine cell pathway and its regulation by descending cortical input. The present thesis first reviews the literature describing possible roles of dopamine in addiction, and the relationship between pre-frontal cortical function and striatal dopamine. The body of the thesis consists of three data chapters.In the first study we examined the possibility that young people at elevated risk for addiction based on a multi-generational family history (FH) of substance use problems might have perturbed mesolimbic dopamine responses. As a test, we used positron emission tomography (PET) with [11C]raclopride to measure d-amphetamine (0.3 mg/kg, p.o.) induced striatal dopamine responses in: (1) high-risk young adults with a multigenerational FH of substance use disorders (FH+exposed), (2) stimulant drug-naïve healthy controls with no known risk factors for addiction (Ctls_naive), and (3) subjects matched to the high-risk group on personal drug use but without a FH of substance use problems (Ctls_exposed). We found that compared to either control group, the FH+exposed subjects exhibited smaller [11C]raclopride responses, with the largest effect in the right ventral striatum. Together, the results suggest that young people at familial high-risk for substance use disorders have decreased dopamine responses to an amphetamine challenge, an effect that predates the onset of addiction. In the second study we examined the variability in the striatal dopamine response to d-amphetamine as a function of cortical thickness. Marked individual differences in these responses are seen in laboratory animals, related in part to input from the prefrontal cortex, and substance dependent individuals are reported to have significant cortical thinning. Based on these observations, we measured the relation between cortical morphology and drug-induced striatal dopamine release in healthy adults. As expected, d-amphetamine produced significant reductions in [11C]raclopride binding potential in the striatum. There was substantial individual variability in this response, which was correlated with cortical thickness in the frontal lobe as a whole. A thicker cortex correlated with a smaller dopamine response. While prefrontal regulation of striatal function has been well studied, it was unclear if the thickness of the prefrontal cortex was an acceptable proxy to the function of that region. These results suggest it is. In the third study we applied the analysis of cortical thickness to all three groups described in the first study. Of particular interest was whether the blunted amphetamine-induced dopamine response seen in the family history positive group was related to alterations in cortical thickness. The same methods described in the second study were applied to the data from the first. We found that 1) FH+exposed subjects had thicker cortex, 2) as in the Ctls_naive, cortical thickness correlated with the dopamine response in FH+exposed subjects.Together, the studies provide evidence of a pre-existing or rapidly developing neurobiological difference in individuals at high risk for addictions. If vulnerable individuals can be identified reliably, it might be possible to provide early preventative interventions. / La toxicomanie est un problème mondial qui impose des coûts importants à la société. De plus, nous continuons à mal comprendre les facteurs de vulnérabilité et les objectifs de traitement. Jusqu'à date, le système neural impliqué le plus connu est le réseau cellulaire ascendant méso-striatale et sa régulation par des voies corticales descendantes. Cette thèse examine d'abord la littérature décrivant les rôles possibles de la dopamine dans la toxicomanie, et la relation entre la fonction corticale préfrontale et la dopamine dans le striatum. Le corps de la thèse est composé de trois chapitres de données. Dans la première étude, nous avons examiné la possibilité que les jeunes à risque élevé de toxicomanie, le risque étant basé sur une histoire de famille (HF) multi-générationnelle de troubles de toxicomanie, peuvent avoir des réponses mésolimbiques de la dopamine perturbées. En guise de test, nous avons utilisé la tomographie par émission de positrons (TEP) avec le [11C]raclopride pour mesurer la réponse induite par la d-amphétamine (0,3 mg / kg, po) dans le striatum chez: (1) des jeunes adultes à haut risque avec une HF multigénérationnelle de troubles de toxicomanie (HF+expérimentation), (2) des sujets sains n'ayant jamais pris de drogues stimulants et ne présentant aucun facteur de risque connu pour la toxicomanie (Ctls_naïfs), et (3) des sujets appariés au groupe à haut risque sur l'usage personnel de drogues, mais sans HF de troubles de toxicomanie (Ctls_expérimentation). Nous avons constaté que par rapport aux deux groupes de contrôle, le groupe HF + expérimentation présentaient des réponses de [11C]raclopride plus petites, particulièrement dans le striatum ventral droit. Ensemble, ces résultats suggèrent que les jeunes à haut risque familial pour des troubles de toxicomanie ont des réponses dopaminergiques diminuées à un défi d'amphétamine, un effet présent avant l'apparition de la dépendance. Dans la seconde étude, nous avons examiné la variabilité de la réponse dopaminergique à la d-amphétamine dans le striatum en fonction de l'épaisseur corticale. Des différences individuelles marquées dans ces réponses peuvent être observées dans des animaux de laboratoire, associées en partie aux réseaux descendants du cortex préfrontal, et les toxicomanes démontrent un amincissement significatif du cortex. En se basant sur ces observations, nous avons enquêté sur la relation entre la morphologie corticale et la libération dopaminergique dans le striatum, induite par des médicaments, chez des adultes en bonne santé. En ligne avec nos prédictions, la d-amphétamine a engendré une réduction significative du potentiel de liaison du [11C] raclopride dans le striatum, qui était corrélée à l'épaisseur corticale du lobe frontal dans son ensemble. Un cortex plus épais était associé à une réponse dopaminergique plus petite. Bien que la régulation de la fonction préfrontale du striatum ait été bien étudiée, il n'était pas clair si l'épaisseur du cortex préfrontal était un substitut acceptable à la fonction de cette région. Ces résultats suggèrent que oui.Dans la troisième étude, nous avons appliqué l'analyse de l'épaisseur corticale aux trois groupes décrits dans la première étude. Un intérêt particulier était de savoir si la réponse dopaminergique induite par l'amphétamine diminuée observée dans le groupe avec une histoire familiale positive était associée à des altérations au niveau de l'épaisseur corticale. Nous avons constaté que 1) le groupe HF+expérimentation avait un cortex plus épais, 2) comme chez les Ctls_naïfs, l'épaisseur corticale était associée à la réponse dopaminergique dans le groupe FH+expérimentation. Ensemble, ces études fournissent des preuves d'une différence neurobiologique préexistante chez les individus à haut risque de toxicomanie. Si les personnes vulnérables peuvent être identifiées de façon fiable, il pourrait être possible d'offrir des interventions préventives précoces.

Individual differences in sex and trait anxiety (TA) have been suggested as important mediators of behavioural and neural responses to threat-related stimuli. In this study, the relationship between sex, TA and the processing of threat-related stimuli (fearful faces) was explored in healthy individuals. During fMRI scanning, 32 participants completed tasks probing two facets of emotional function: responses to unattended fearful faces and emotional memory. Interactions between TA and sex were observed in both behaviour and brain activity. In women, higher TA was associated with a stronger amygdala response to unattended fearful faces, whereas no such relationship was present in males. Also, in women only, high TA was associated with stronger anterior cingulate and left amygdala activity when fearful faces were successfully encoded. These findings may contribute to an understanding of the higher incidence of anxiety disorders in women than men.

The netrin-1 guidance cue and its receptors, DCC and UNC5H, contribute to the organization and function of mesocorticolimbic dopamine (mDA) circuitry during development. Interestingly, netrin-1 and its receptors continue to be expressed in mDA cell body and terminal regions throughout the lifespan, although there is a dramatic shift in the ratio of DCC: UNC5H receptor expression by mDA neurons in the ventral tegmental area (VTA), the mDA cell body region, during the adolescent period. This suggests that netrin-1 signaling may also play a role in the plasticity of MDA circuitry across the lifespan. Indeed, sensitizing regimens of the stimulant drug, amphetamine (AMPH), significantly upregulate DCC expression in adult rats. This upregulation, which is glutamate-dependent, is selective to the VTA, a site critical for the initiation of behavioral plasticity induced by stimulant drugs of abuse. Furthermore, adult dcc heterozygous (+/-) mice are "protected" against the sensitizing behavioral effects of repeated AMPH treatment. The aims of this Thesis were twofold: In the first instance, experiments were designed to determine whether netrin-1 signaling in the VTA plays a functional role in AMPH-induced sensitization during adulthood. Using a combination of behavioral and molecular techniques, it is demonstrated that the lack of AMPH-induced sensitization in adult dcc +/- mice is associated with a failure of AMPH to both upregulate DCC receptor expression and induce dendritic plasticity in the VTA. In parallel experiments conducted in adult rats, it is shown that VTA DCC receptor activation, at the time of AMPH pretreatment, is critical for sensitization to AMPH. These data implicate VTA DCC receptor signaling as a novel mechanism in the series of glutamate-dependent cellular processes that lead to enduring plasticity by stimulant drugs of abuse during adulthood. However, the effects of DCC/netrin-1 signaling on mDA system function have been shown to change across development, with the adolescent period being a crucial time in this netrin-1 /DA system interaction. Thus, the second aim of this Thesis was to begin to explore the role for netrin-1 receptor signaling in AMPH-induced sensitization during juvenile and adolescent periods. It is demonstrated that repeated exposure to AMPH during these early periods differentially regulates DCC expression in the VTA, in comparison to during adulthood. Significantly, it is also shown that the "protective" phenotype of adult dcc +/- mice is not present before adolescence, and in fact, is abolished when these mice are treated with AMPH during the juvenile, but not adolescent, period. Because DCC heterozygosity has recently been identified in the human population, these results may be relevant to the debate about stimulant use in children. Collectively, the findings reported in this Thesis are the first to demonstrate a function of DCC/netrin-1 signaling in the adult brain. DCC/netrin-1 receptor signaling may be a key factor in determining individual differences in vulnerability to drug abuse at different ages. / La nétrine-1, une molécule de guidage axonale, et ses récepteurs, DCC et UNC5H, contribuent à l'organisation et à la fonction des circuit dopaminergiques mésocorticolimbiques pendant le développement cérébral. Fait intéressant, la nétrine-1 et ses récepteurs continuent à s'exprimer dans les régions du corps cellulaire et des terminaisons nerveuses de la dopamine mésocorticolimbique tout au long de la vie, malgré un changement radical du ratio de l'expression des récepteurs DCC:UNC5H par les neurones de la dopamine mésocorticolimbique dans l'aire tegmentale ventrale (ATV), la région somato-dendritique de la dopamine mésocorticolimbique, à l'adolescence. Ceci suggère que la signalisation induite par la nétrine-1 est impliquée dans la plasticité du circuit dopaminergique mésocorticolimbique tout au long de la vie. En effet, la sensibilisation à l'amphétamine (AMPH), une drogue stimulante, provoque une augmentation considérable du niveau d'expression de DCC chez les rats d'âge adulte. Cette augmentation, qui depend de la « transmission » glutaminergique, est propre à l'ATV, une zone cruciale pour l'initiation de la plasticité comportementale en réponse à l'abus de drogues stimulantes. En outre, les souris adultes hétérozygotes (+/-) pour le gène encodant DCC sont « prémunies » contre les effets de la sensibilisation comportementale en réponse à l'administration répétée d'AMPH. Les objectifs de cette thèse comportaient deux volets : en premier lieu, le but était de déterminer si la signalisation induite par la nétrine-1 dans l'ATV joue un rôle fonctionnel dans la sensibilisation en réponse à l'AMPH à l'âge adulte. À l'aide d'une combinaison de techniques comportementales et moléculaires, il est démontré que le manque de sensibilisation en réponse à l'AMPH chez les souris adultes +/- pour le gène encodant dcc est lié à l'incapacité de l'AMPH d'augmenter le niveau d'expression du récepteur DCC et de provoquer la plasticité dendritique dans l'ATV. Dans des expériences parallèles menées chez des rats adultes, il est montré que l'activation du récepteur DCC dans l'ATV au moment du prétraitement à l'AMPH est cruciale pour la sensibilisation à l'AMPH. Ces données décrivent la signalisation par le récepteur DCC de l'AVT comme nouveau mécanisme dans les séries de processus cellulaires nécessitant la présence de glutamate qui mènent à une plasticité durable avec l'usage de drogues stimulantes à l'âge adulte. Toutefois, il a été démontré que les effets de la signalisation par DCC/nétrine-1 sur la fonction du système dopaminergique mésocorticolimbique changent durant le développement cérébral, et que l'adolescence est une période cruciale dans cette interaction entre la nétrine-1 et le système dopaminergique mésocorticolimbique. Par conséquent, le deuxième volet de cette thèse visait à commencer l'étude du rôle de la signalisation des récepteurs pour la nétrine-1 dans la sensibilisation en réponse à l'AMPH pendant les périodes juvéniles et adolescentes. Il est démontré que l'exposition répétée à l'AMPH lors de ces périodes d'âge précoce régule de manière différente l'expression du DCC dans l'ATV, comparativement à la période de l'âge adulte. De manière significative, il est également démontré que le phénotype « protecteur » des souris adultes +/- pour le gène encodant dcc est absent avant l'adolescence, et en fait, disparaît lorsque ces souris sont soumises à des traitements d'AMPH lors de la période juvénile, contrairement à la période adolescente. Étant donné que l'hétérozygosité DCC a été récemment identifiée chez l'être humain, ces résultats peuvent être pertinents au débat sur les implications de l'usage de stimulants chez les enfants. Globalement, les résultats présentés dans cette thèse démontrent pour la première fois que la signalisation par DCC/nétrine-1 joue un rôle dans le cerveau adulte.

This study addresses recent ideas regarding the contribution of motor and frontal brain regions, traditionally engaged during speech production, to speech perception. Using an fMRI experiment concerned with word-level speech production and perception, the overlap between perception and production was investigated using a functional mask derived from a conjunction analysis of that experiment's word production tasks. This same mask was used to analyse activity during multi-modal sentence-level speech perception in another experiment. Common activity was found between word production and word perception, but not between word production and the more complex sentence-level speech perception tasks. Contrary to certain claims, visual speech perception did not lead to increased activation of speech production regions. Whole-brain analyses of the sentence-level experiment revealed complex differences between modality- and task-specific regions in frontal, temporal, and occipital regions. Activation in this experiment was clearly influenced by inherent demands of the speech level, task, and modality. Results are discussed in light of the task demands of both experiments, as well as their implication for current understanding of motor/frontal contributions to speech perception. / Cette étude s'appuie sur de récentes hypothèses concernant la contribution en perception de la parole des aires cérébrales motrices et frontales, traditionnellement recrutées lors de la production de la parole. La création d'un masque fonctionnel calculé à partir des données d'une étude en imagerie par résonance magnétique fonctionelle (IRMf) portant sur la perception et la production de mots nous a permis de rechercher une éventuelle superposition entre la perception et la production de la parole. Ce masque a été à nouveau utilisé pour analyser d'éventuelles activations pendant une tâche de perception de phrases multi-modales issue d'une autre expérience d'IRMf. Des activités communes à la production et à la perception de mots, mais pas entre la production de mots et la production plus complexe de phrases, ont été mises en évidence. Contrairement à certaines affirmations, la perception visuelle de la parole n'a pas entraîné d'augmentation des activations dans les régions dédiées à la production de la parole. Des analyses de l'ensemble du cerveau lors de la perception et de la production des phrases ont révélé des différences complexes entre les régions spécifiques de la tâche ou de la modalité dans des aires frontales, temporales et occipitales. La modalité, la tâche et le niveau de complexité de la parole ont clairement influencé les activations observées lors de cette expérience. Les résultats obtenus sont discutés en regard des demandes spécifiques dues aux tâches et aux expériences menées ainsi que de la compréhension actuelle des contributions motrices/frontales lors de la perception de la parole.

Introduction: Inbred strains of mice show heritable differences in their responses to drugs of abuse. Mice differ in their initial sensitivity to cocaine as measured by cocaine-induced locomotor activity. Genetic mapping studies using recombinant strains of mice confirmed a locus on mouse chromosome 18 which accounted for a large proportion of the variance in response to the psychostimulant effects of cocaine. A strong candidate gene, the deleted in colorectal cancer gene (Dcc), was identified using in silico bioinformatic techniques. In studies involving mice with a Dcc knockout, the mutant strain has been shown to exhibit a blunted behavioural response to amphetamine. Objectives: In light of these converging lines of evidence, the present study investigated the role of the Dcc gene in the initial sensitivity to cocaine, as measured by cocaine-induced locomotor activity in an open field apparatus. In addition, the reinforcing properties of the drug were assessed by examining intravenous cocaine self-administration in Dcc null mutants and wild-type littermates. Results: Dcc null mutants were shown to exhibit lower initial cocaine sensitivity. Under a fixed ratio 1 schedule of reinforcement, Dcc null mutants were no different in their operant responding. However, under a progressive ratio schedule of reinforcement, mice with a Dcc mutation reached higher break points and made more active lever responses at the 0.05mg/kg dose, indicating a greater motivation to acquire the drug. Conclusions: The Dcc gene plays a role in mediating the psychostimulant effects of cocaine. Dcc heterozygotes show a blunted cocaine-induced locomotor response, and an increased drive to self-administer the drug when drug contingencies are steadily increased under a progressive ratio schedule. The different effects of the gene knockout on cocaine-related behaviours may be mediated by the differential involvement of the motor and cortical brain areas subserving the two behavioural paradigms used. It is proposed that the increased responding under the progressive ratio of reinforcement may be related to an amplified motivational salience for cocaine and/or related cues, or an increase in response-outcome monitoring mediated by increased dopaminergic medial prefrontal cortex activity. / Introduction: Les souches consanguines de souris montrent des différences héréditaires dans leurs réponses aux drogues d'abus. En particulier, les souris diffèrent dans leur sensibilité initiale à la cocaïne tel que mesurée par l'activité locomotrice induite par la cocaïne. Des études de cartographie génétique utilisant des lignées recombinantes de souris ont confirmés un locus sur le chromosome 18, relié à une grande proportion de la variance phénotypique des effets psychostimulants de la cocaïne. Un gène candidat solide, le gène délété dans le cancer colorectal (Dcc), a été identifié en utilisant des techniques bio-informatiques « in silico. » Les études des souris avec un knock-out Dcc, ont montré que la lignée mutante présente une réponse comportementale émoussée à l'amphétamine. Objectifs: En raison des lignes convergentes de preuves d'un rôle du gène Dcc dans l'action de la cocaïne, la présente étude a évalué le rôle du gène Dcc dans la sensibilité initiale à la cocaïne, tel que mesuré par l'activité locomotrice induite par la cocaïne dans une boite à champ-ouvert. De plus, les propriétés renforçantes de la cocaïne ont été évaluées en examinant l'auto-administration intraveineuse de la drogue chez des souris knock-out Dcc hétérozygotes (Dcc KO) et des souris de type sauvage. Résultats: Les souris Dcc KO ont présentés une sensibilité initiale plus faible en réponse à une injection de cocaïne. Durant un programme de renforcement à proportion constante (FR1), les souris Dcc KO ne présentaient aucune différence dans leurs réponses opérantes. Cependant, lors d'un programme de renforcement proportion progressif, les souris Dcc KO ont atteint des points de rupture plus élevés et ont effectués plus de réponses sur le levier actif à la dose 0.05mg/kg, indiquant une plus grande motivation pour obtenir la drogue. Conclusions: Le gène candidat Dcc joue un rôle dans les effets psychostimulants de la cocaïne. Les hétérozygotes Dcc montrent une réponse locomotrice induite par la cocaïne diminuée, et une augmentation dans les réponses opérantes lorsque le nombre de réponses requises pour obtenir la drogue est régulièrement augmenté selon un programme de renforcement proportion progressif. L'effet différent du gène sur les comportements reliés à la cocaïne peut être expliqué par l'implication différentielle des zones cotices moteurs et préfrontaux activés par les deux paradigmes utilisés. Il est proposé que les réponses augmentées dans le rapport progressif de renforcement peuvent être liés à une amplification de la motivation d'obtenir la cocaïne et/ou des indices reliés à la drogue, ou une augmentation de la surveillance des réponses guidées par les conséquences médiée par l'activité dopaminergique du cortex préfrontal médial.

Cognitive and mood changes during pregnancy and postpartum have been subjectively reported by women and have also been objectively measured. However, evidence relating to the relationship between hormone levels and these changes is sparse and contradictory. The studies presented in this thesis were undertaken to investigate the possible influence of estradiol (E2), progesterone (P), testosterone (T), cortisol (CORT) and prolactin (PRL) levels on cognitive functioning and mood during late pregnancy and the early postpartum period. In Study 1, pregnant women were tested on a battery of neuropsychological tests once during late pregnancy and once during the early postpartum period and their scores were compared to non-pregnant controls. Results showed that the pregnancy group had significantly lower scores than the controls on tasks of verbal recall and processing speed both during the pregnancy and the postpartum test times. CORT levels were significantly associated, in an inverted-U function, with verbal recall scores during pregnancy and postpartum and with spatial abilities at postpartum. During pregnancy, negative linear associations were observed between PRL and executive function and paragraph recall scores along with an inverted-U association with paragraph recall scores. At postpartum, E2 and CORT were negatively associated, in a linear fashion, with attention scores. In Study 2, linear and non-linear associations between hormones and mood during pregnancy and postpartum were investigated while taking into consideration psychosocial factors previously found to be related to mood changes during these reproductive periods. Perceived stress, social support from friends, social support from a significant other and sleep were found to be significant predictors of mood scores. During pregnancy, a small positive linear correlation was obtained between levels of PRL and lower mood scores. At the postpartum visit, moderate U-shaped correlations were found between mood disturbances and level of E2 and P while smaller increases in the Cortisol Awakening Response were associated with poorer mood. Collectively, the present studies provide new evidence that aspects of cognitive function and mood are altered during pregnancy and the postpartum periods and may be modulated, at least in part, by hormonal and psychosocial factors during these reproductive events. / Durant la grossesse et la période postpartum, plusieurs femmes ont constaté des changements cognitifs et des changements d'humeur, et des études ont évalué objectivement ces changements. Toutefois, les résultats démontrant les liens entre les hormones et les changements cognitifs et d'humeur durant ces périodes sont limités et contradictoires. Les études de recherche présentées dans cette thèse ont été entreprises afin d'examiner l'influence possible de l'estradiol (E2), de la progestérone (P), de la testostérone (T) du cortisol (CORT) et de la prolactine (PRL) sur le fonctionnement cognitif et l'humeur à la fin de la grossesse et le début de la période postpartum. Dans la première étude, une série de tests neuropsychologiques a été effectuée sur des femmes enceintes lors du troisième trimestre de leur grossesse et une autre fois au début de la période postpartum. Leurs résultats furent comparés aux résultats de femmes n'ayant jamais été enceintes. Durant la grossesse et la période postpartum, les femmes enceintes ont eu des résultats inférieurs aux tests de mémoire verbale et de raisonnement fluide. Les niveaux de CORT étaient liés, de façon significative et non-linéaire (c'est-à-dire en fonction U-inversé), avec les résultats de mémoire verbale durant la grossesse et la période postpartum ainsi qu'avec les habiletés spatiales durant la période postpartum. Durant la grossesse, des associations linéaires et négatives ont été observées entre les niveaux de PRL et les résultats de tests de fonctions exécutives et de mémoire de paragraphes. De plus, une fonction non-linéaire (U-inversé) était présente entre les niveaux de PRL et les résultats de tests de mémoire de paragraphes. Durant la période postpartum, les niveaux d'E2 et de CORT étaient associés, de façon linéaire et négative, avec les résultats d'attention. Dans la deuxième étude, les associations linéaires et non-linéaires entre les niveaux d'hormones et l'humeur durant la grossesse et la période postpartum ont été évaluées en prenant en considération certains facteurs psychosociaux reconnus pour influencer l'humeur durant ces périodes reproductives. Le stress perçu, le soutien social des ami(e)s, le soutien d'un(e) conjoint(e) et le sommeil étaient des variables explicatives des résultats liés aux changements d'humeur. Durant la grossesse, une faible corrélation linéaire positive a été observée entre les niveaux de PRL et les résultats d'humeur plus négative. Durant la période postpartum, des corrélations modérées non-linéaires (U-inversé) ont été observées entre les perturbations de l'humeur et les niveaux d'E2 et de P alors que de faibles augmentations de CORT au réveil matinal étaient associées à une humeur moindre. Dans son ensemble, les résultats de ces deux études apportent de nouveaux éléments démontrant que certains aspects du fonctionnement cognitif et de l'humeur sont influencés, au moins en partie, par des facteurs hormonaux et psychosociaux durant la grossesse et la période postpartum.

Fear and stress are two closely related psychological concepts. At the biological level, activity of the sympathetic nervous system (SNS) measured through galvanic skin response (GSR) is considered as a marker of fear in humans. In parallel, the secretion of cortisol consequent to the activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis has been identified as a reliable marker of stress. However, few human studies have investigated the interaction of endogenous cortisol and GSR in a pavlovian fear-conditioning design. Further, fear-conditioning has been used as a model for Post-Traumatic Stress Disorder (PTSD). This disorder is thought to be a failure to suppress exaggerated fearful reactions acquired at the time of trauma. Cortisol, as the main stress hormone, has been hypothesized as a potential modulator of the fearful reactions observed in PTSD. However, it remains unclear if PTSD is mostly a fear-based disorder or if symptoms may be associated to other factors, such as cortisol and brain structures, that are not part of the fear network.The work presented in this thesis followed two parallel lines. The two first chapters investigated the interaction between cortisol and GSR reactivity in healthy volunteers. We demonstrated that exposing subjects to a fear-conditioning paradigm was not enough to induce a cortisol response. Further, we observed a greater reactivity in women. In our second study, our results showed that an endogenous cortisol rise induced prior to extinction was associated with a faster decrease of the GSR response to the conditioned stimulus. Replicating our first study, we found that women reacted more to the conditioning paradigm compared to men. Lastly, while cortisol secretion was correlated with childhood adversity and anxiety trait, GSR reactivity did not correlate with personality measures.Our second line of investigation targeted civilians exposed to trauma. In our third study, we observed that increased levels of cortisol in response to awakening were associated with resilience to trauma. Furthermore, based on previous work investigating central nervous regulators of the HPA-axis and fear reactivity, our investigation of cortical thickness of individuals recently exposed to trauma confirmed the expected thinner ACC. We also highlighted the association between ventral temporal cortex and frontal pole with symptoms severity. These regions add a cognitive and social dimension to PTSD severity that may share more with stress than fear itself. These two studies argued for a more comprehensive model of PTSD that includes both fear-conditioning and stress reactivity to better account for the wide scope of symptoms.I conclude this thesis by re-examining the current proposed model for interaction between cortisol and peripheral measures of fear. I review the influence of sex as a mediator of fear acquisition, reactivity to stress and extinction of fear. Finally, I extend these findings to our PTSD studies to evaluate the use of pure fear-conditioning as a model for PTSD symptoms emergence and maintenance. / La peur et le stress sont deux concepts psychologiques intimement reliés. Au niveau biologique, l'activité du système nerveux sympathique (SNS), mesuré par la réponse électrodermale (RÉD), est considéré comme un marqueur de la peur chez l'être humain. Parallèlement, la sécrétion de cortisol suite à l'activation de l'axe hypothalamo-hypophyso-adrénergique (HHA) est le marqueur le plus commun du stress. Cependant, peu d'études se sont penchées sur l'interaction entre le cortisol et la RÉD lors d'un conditionnement de peur pavlovien chez l'être humain. De plus, le conditionnement de peur est utilisé comme modèle pour étudier le Trouble de Stress Post-Traumatique (TSPT). Ce trouble est considéré comme un échec de supprimer une réaction de peur exagérée acquise lors du traumatisme. Le cortisol, en tant qu'hormone de stress principale, est considéré comme un agent qui influencerait la force des réactions de peur dans le TSPT. Cependant, il demeure incertain si le TSPT est principalement un trouble relié à la peur ou si sa symptomatologie est relié à d'autres facteurs, tels le cortisol ou des structures neurologiques qui ne sont pas associées au système de la peur.Les travaux de cette thèse suivent deux lignes parallèles. Les deux premiers chapitres présentent les résultats de l'étude de l'interaction entre la peur et le stress chez des participants en santé. Nous illustrons que l'exposition à un conditionnement de peur n'est pas suffisant pour provoquer une réponse de cortisol. De plus, nous avons observé une plus forte réactivité au conditionnement chez les femmes. Les résultats de notre deuxième étude indiquent qu'une augmentation de cortisol endogène est associé à un déclin plus rapide de la réponse au stimulus conditionné lors de l'extinction. Cette étude confirme aussi une plus forte réactivité chez les femmes. Enfin, alors que la sécrétion de cortisol est associée à l'adversité durant l'enfance et l'anxiété, la RÉD n'était pas associée aux traits de personnalité.Parallèlement à ces études, nous avons étudiés des civils exposés à un événement traumatique. Notre troisième étude montre qu'une réponse accrue de cortisol en réaction au réveil est associée à la résilience face à un événement traumatique. De plus, notre étude de l'épaisseur corticale a confirmé que, chez des individus récemment exposés à un événement traumatique, le cortex cingulaire antérieur est correlé négativement à la sévérité des symptômes. Cette étude a aussi mis en lumière deux nouvelles structures, le cortex ventro-temporal et le pôle frontal, qui sont associées à la sévérité des symptômes. Ces deux structures ajoutent une dimension cognitive et sociale à la sévérité du TSPT et sont associés plus fortement au stress qu'à la peur en soi. Elles suggèrent donc un modèle d'étude qui va au-delà du conditionnement de peur et qui intègre l'importance du stress pour mieux décrire la symptômatologie.Je conclue cette thèse en réexaminant le modèle d'interaction entre le stress et les mesures périphériques de la peur. Suivant cela, j'examine le sexe comme médiateur possible dans l'apprentissage de peur, la réactivité au stress et l'extinction de la peur. Enfin, je fais le pont entre les premières études et celles sur le TSPT pour évaluer l'usage du pur conditionnement de peur comme modèle pour décrire l'émergence et le maintient des symptômes.

Different factors have been associated with changes in the regulation of the two major stress response systems of the human body, the sympathetic nervous system (SNS) and the hypothalamic-pituitary-adrenal(HPA) axis. These changes have been associated with various (psycho)pathologies across adulthood, and are thus frequently assessed within the context of allostatic load. Early Life Adversity (ELA) has been identified as one such factor. Individuals with histories of ELA show evidence of elevated basal and reactive salivary alpha amylase (sAA) levels (a marker of SNS activity), blunted cortisol levels (a marker of HPA axis activity), and an asymmetrical relationship between the two variables. However, different methods used in the past to measure each variable, and the relationship between the two systems, prevents us from drawing firm conclusions. The goal of this thesis was to propose a novel approach to improve the understanding of the relationship between SNS and HPA axis. We investigated whether the ratio of sAA and cortisol would be more a effective method to understand the relationship between SNS and HPAaxis, and if so whether this marker could be linked with indexes of chronic stress and depression. Using a social stress paradigm we studied this in individuals who experienced ELA and those who did not. Using a specific formula to determine the ratio of sAA over cortisol, we found a systematically stronger positive relationship with indexes of chronic stress and depression when compared to cortisol over sAA, or either marker alone. In order to enhance our understanding of stress as a construct, the specific associations between the systems must be taken into account. The ratio of sAA over cortisol combines the individual properties of each of the two stress markers into a single unit, and based on our findings appears to be a much more sensitive marker of the dysregulation between the two stress systems, as compared to the ratio of cortisol over sAA, sAA or cortisol alone. I conclude the thesis by discussing the implications of the findings and the usefulness of this marker for other chronic stress states as found in allostatic load. / Différents facteurs ont été associés à des changements dans la régulation des deux grands systèmes de réponse au stress chez l'humain, le système nerveux sympathique (SNS) et l'axe hypothalamo-hypophysosurrénalien(HHS). L'exposition à un milieu défavorable tôt dans le dévelopment (early life adversity, ELA) a été identifiée comme un de ces modulateurs de la réponse de stress. Ces changements ont été associés à diverses psychopathologies à l'âge adulte, et sont donc fréquemment quantifiés dans un contexte de stress chronique. Les individus exposés à des milieux défavorables pendant leur enfance présentent des niveaux élevés d'alpha-amylase salivaire(ASA), un marqueur de l'activité du SNS basale et réactif ainsi que des concentrations de cortisol réactives réduites (un marqueur de l'activité axeHHS), démontrant une relation asymétrique entre ces deux systèmes. Cependant, les différentes méthodes utilisées dans le passé pour mesurer chacun de ces système, et leurs interactions, présentaient certaines limites. L'objectif de cette thèse était de proposer une nouvelle approche pour améliorer la compréhension de la relation entre les SNS et l'axe HHS. Nous avons donc étudier si le ratio de l'ASA et du cortisol serait une mesure plus sensible pour quantifier la relation entre le SNS et l'axe HPA, et si oui, si ce marqueur pourrait être davantage lié à des indices de stress chronique et de symptômes dépressif. Nous avons donc exposé des individus ayant grandit dans un environnement défavorable et des sujets sains à un paradigme de stress psychosocial afin de mesurer leur réponse de stress. En utilisant une formule spécifique pour déterminer le ratio de SAA sur les niveaux de cortisol, nous avons démontrer une relation positive entre ce ratio et divers indices de stress chronique et de symptômes dépressifs comparativement aux marqueurs conventionnels de la réponse de stress. Nos résultats suggèrent que dans le but d'améliorer notre compréhension du stress, les associations spécifiques entre ces deux systèmes doivent être prises en considération. Le ratio des SAA sur le cortisol est une mesure unitaire qui combine les propriétés individuelles de chacun de ces deux systèmes et tel que démontré par nos résultats semble être un marqueur plus sensible de la dérégulation entre les deux systèmes de stress, comparativement au ratio de cortisol sur l'ASA ou aux mesures d'ASA ou de cortisol seules. Finalement, les implications des ces résultats sont discutées dans l'optique de l'utilisation d'un nouveau biomarqueur afin d'identifier des état de stress chronique.