L’un des principaux obstacles en psychiatrie est qu’il est difficile d’avoir accès directement au cerveau pour l’étudier et mieux comprendre la pathobiologie des maladies mentales. Il importe donc de développer des nouvelles approches pour investiguer indirectement les fonctions cérébrales. Puisque la rétine fait partie du système nerveux central, il a été suggéré que les fonctions rétiniennes mesurées par l’électrorétinographie (ERG) pourraient refléter les désordres neurochimiques retrouvés dans les troubles mentaux. En fait, plusieurs études ont démontré la présence d’anomalies de l’ERG qui pourraient servir de biomarqueurs chez des personnes atteintes ou à risque de troubles psychiatriques, dont le trouble affectif saisonnier (TAS) et la schizophrénie. Cependant, l’origine de ces anomalies demeure inconnue et l’objectif principal de cette thèse est d’explorer les origines moléculaires potentielles de ces déficits, et ce, grâce à des modèles animaux de maladies psychiatriques ou à l’utilisation d’un agent pharmacologique. De par leur implication reconnue dans les maladies psychiatriques, les molécules ciblées dans cette thèse sont la mélatonine, la dopamine centrale, la sérotonine centrale et la glycogène synthase kinase-3 (GSK3). La première étude de cette thèse démontre qu’un débalancement dans la sécrétion de mélatonine serait partiellement à l’origine des anomalies de l’ERG observées dans le TAS. Or, la deuxième étude de cette thèse vient compléter la précédente et démontre qu’il est plus probable que les anomalies de l’ERG retrouvées dans le TAS découlent d’une dysfonction de la neurotransmission sérotoninergique centrale et dopaminergique centrale qu’une altération dans la biodisponibilité des récepteurs dopaminergiques D1R et D2R. Ces études permettent de proposer un modèle multifactoriel qui expliquerait l’origine des anomalies de l’ERG observées dans le TAS. Quant à la troisième étude de cette thèse, elle démontre que la surexpression de GSK3, qui est un facteur de risque pour la schizophrénie et le trouble bipolaire, provoque la même anomalie de l’ERG que celle qui est observée chez les enfants à haut risque de développer l’une de ces maladies. Enfin, la quatrième étude démontre que GSK3 joue un rôle primordial dans la régulation de l’horloge biologique. En somme, cette thèse démontre que l’ERG s’avère un outil prometteur pour la recherche en psychiatrie. / One of the major obstacles in psychiatry is the difficult access to the functioning brain to better understand the biological underpinning of brain disorders. There is a need to develop new approaches to study the neurological functions indirectly. Since the retina is part of the central nervous system, it had been suggested that retinal functions, as measured with the electroretinogram (ERG), may reflect the central dysfunctions reported in psychiatric disorders. In fact, several ERG anomalies, which may serve as biomarkers, have been observed in people with or at risk of psychiatric disorders, such as seasonal affective disorder (SAD) and schizophrenia. However, the origins of these ERG anomalies remain elusive and the goal of this thesis is to explore the potential molecular underpinning of these ERG deficits with animal models of psychiatric disorders or the use of a pharmacological agent. Because of their well-described involvement in psychiatric disorders, the targeted molecules of the experiments presented in this thesis are melatonin, central dopamine, central serotonin and glycogen synthase kinase-3 (GSK3). The first study demonstrates that a dysfunction in melatonin secretion may partially be involved in the ERG anomalies observed in people with SAD. The second study is a complement of the first one and reports that impairments in central serotonin and central dopamine neurotransmission are more likely to be involved in the ERG anomalies observed in patients with SAD than changes in the retinal bioavailability of dopamine receptors D1R and D2R. A multifactorial model of the ERG anomalies in people with SAD has been proposed according to the findings of these two previous studies. Moreover, the third study demonstrates that GSK3 overexpression, which is a risk factor for schizophrenia and bipolar disorder, replicates the ERG anomaly reported in offspring at high genetic risk for these disorders. Finally, the fourth study demonstrates that GSK3 plays an important role in regulating the biological clock. Overall, this thesis suggests that ERG measurements represent a useful tool in psychiatric research.

Depuis toujours, la question de la prise en charge la plus adéquate de l’individu en souffrance a préoccupé chercheurs et cliniciens. Comment obtenir un diagnostic fiable ?Peut-on prévenir le décours d’un trouble ?Quel type d’intervention est le plus adapté pour la personne ?Avec l’évolution des techniques d’imagerie, la discipline s’est ajustée au fil du temps, rendant indispensable une collaboration multidisciplinaire, avec un objectif commun :restaurer un bien-être bio-psycho-social pour l’individu.Nous nous intéressons dans ce manuscrit à une des méthodes d’imagerie en particulier, les potentiels évoqués et la composante P300. Reléguée au second plan au profit d’autres techniques comme l’imagerie fonctionnelle par résonance magnétique ou la magnétoencéphalographie, nous soutenons qu’il est pourtant profitable de renouveler et réinstaurer son usage en routine clinique. En rendant visible l’invisible, en permettant de détecter des dysfonctionnements cérébraux avant qu’ils ne se muent en symptômes cliniques, ils nous offrent en effet une information inédite sur le fonctionnement cérébral, que nulle autre méthode ne fournit, à savoir le décours temporel en direct des opérations mentales suite à une tâche cognitive. Notre proposition vise à améliorer l’application courante de ces potentiels évoqués, malgré un rapport négatif à leur encontre de la part du KCE (Centre d’expertise des soins de santé en Belgique). A travers l’exemple de la dépression sous-clinique, nous testons la sensibilité d’un paradigme oddball audio-visuel, permettant de révéler chez ces individus, une atteinte des processus intégratifs, déficit que l’emploi actuel des potentiels évoqués ne permettait pas de mettre en évidence. Nous insistons également sur une approche « multi-composantes », impliquant de relever des indications sur le fonctionnement cérébral à différents moments du continuum du traitement de l’information (e.g. perceptif, attentionnel, décisionnel), afin d’obtenir une impression globale du fonctionnement cognitif de l’individu.Cette démarche soulève, bien entendu, un certain nombre d’implications expérimentales et cliniques. Au niveau expérimental, un travail doit être fait par la communauté scientifique pour standardiser la méthode d’acquisition, et en ce sens, un « guideline » et des données normatives manquent encore à l’heure actuelle. Explorer la pathologie d’un point de vue psychophysiologique pourrait amener à redéfinir des catégories nosographiques transcendant les traditionnels critères de type DSM. Au niveau clinique, puisque les atteintes sous-cliniques deviennent maintenant détectables, les démarches préventives de la pathologie sont questionnées, à travers la possibilité réelle de déterminer des marqueurs physiologiques potentiels de la maladie mentale, avec les conséquences éthiques que cela comporte. Une réflexion sur l’intervention thérapeutique doit également être entreprise, puisqu’en révélant l’origine cognitive des symptômes de l’individu, un réentrainement personnalisé de ces fonctions cognitives déficientes peut constituer la première étape d’une réhabilitation d’un fonctionnement psycho-social adéquat pour l’individu. En travaillant d’abord sur un changement méthodologique, nous soutenons que les potentiels évoqués méritent à nouveau la place qui leur revient dans la « boite à outils » du clinicien. Pour paraphraser le professeur Guérit, il convient de laisser à l’ouvrier, avec son bagage de connaissances et de compétences, la liberté de choisir les outils qu’il considère les plus appropriés dans son intervention auprès de l’individu en souffrance. / Doctorat en Sciences psychologiques et de l'éducation / info:eu-repo/semantics/nonPublished