L'objectif de cette thèse de doctorat a été la mise au point de nouvelles méthodologies de synthèse asymétrique, par utilisation de la catalyse homogène, de systèmes hétérocycliques azotés à 5, 6 ou 7 chainons fusionnés ou non avec une unité benzénique. Dans un premier temps, notre travail s'est concentré sur l'étude d'une nouvelle technique d'assemblage asymétrique d'amines cycliques substituées en position 2. Deux approches complémentaires ont alors été envisagées : la première s'est appuyée sur une réaction d'hydrogénation énantiosélective d'énamides et d'ènecarbamates au moyen de catalyseurs chiraux, la seconde a reposé sur le même principe et a consisté en une réaction d'hydrogénation diastéréosélective d'énehydrazides intégrant une copule chirale de type (S)-MéthylProlinol (SMP). La validité de cette méthode a été démontrée par la synthèse totale de la (S)-anabasine.Par la suite, nos efforts se sont concentrés sur l'élaboration d'une nouvelle voie de synthèse stéréosélective d'isoindolinones substituées en position 3 par une chaine acétamide qui s'appuie, en étape clé, sur une réaction d'aza-Michael intramoléculaire asymétrique organocatalysée par des sels de cinchonium. Afin d'améliorer la stéréosélectivité de cette réaction, l'association d'un auxiliaire chiral avec un organocatalyseur a également été étudiée avec comme objectif final, la synthèse totale de la (S)-pazinaclone. / The aim of this Ph.D thesis was the development of new asymmetric synthesis methodologies, by use of homogeneous catalysis, of nitrogenous heterocyclic systems with 5,6 or 7 carbons merged or not with a benzene unit. In a first time, our work focused on study of a new asymmetric strategy to obtain 2-substituted cyclic amines. Two complementary approaches were considered : the first focused on enantioselective hydrogenation reaction of enamides and enecarbamates by means of chiral catalyst, the second rested on the same principle and consisted to diastereoselective hydrogenation reaction of enehydrazides having chiral auxiliary like (S)-MethylProlinol (SMP). The validity of this method was demonstrated by total synthesis of (S)-anabasine. Subsequently, we concentrated our efforts on the elaboration of a new stereoselective synthetic pathway of 3-(N,N-disubstituted)acetamido isoindolinones with an organocatalysed asymmetric intramolecular aza-Michael reaction as key step by means of cinchoninium salts. To improve the stereoselectivity of this reaction, the association between a chiral auxiliary and an organocatalyst was also studied with in a final aim, the total synthesis of (S)-pazinaclone.

Les composés organofluorés constituent une grande partie de produits pharmaceutiques, ainsi que pesticides, herbicides et matériaux fabriqués actuellement. Développement des méthodes sélectives de la synthèse des composés organofluorés est donc d'intérêt principal pour la chimie. Dans cette thèse, nous décrivons la nouvelle méthode de synthèse des cyclopropanes monofluorés basé sur la cyclisation initiée par la réaction de Michaël (MIRC). Notre méthode permet d'obtenir les cyclopropanes monofluorés polysubstitués à partir de dibromofluorocetate d'éthyle et différents accpteurs de Michaël. Nous avons aussi réalisé la cyclopropanation asymétrique en utilisant le nouveau réactif fluoré chiral à base d'oxazolidinone. Dans la partie finale de cette thèse nous décrivons la synthèse de l'analogue fluoré de L-FAP4, l'agoniste puissant des récepteurs métabotropiques de glutamate groupe II(mGluR II), afin d'augmenter l'activité biologique et la biodisponibilité de ce composé. / Organofluorine compounds constitute a large part of all the drugs, crop protection agents and advanced materials produced nowadays. Therefore, there is a great interest in developing the new methods of synthesis of organofluorine compounds. In this thesis we report a novel method of synthesis of monofluorinated cyclopropanes based on the Michael-initiating ring closure (MIRC) reaction. Our method allows obtaining polysubstituted monofluorinated cyclopropanes from ethyl dibromofluoroacetate and various Michael acceptors. We have also implemented the asymetric version of cyclopropanation using a novel oxazolodinone-derived chiral fluorinated reagent. In the final part of this thesis we report the synthesis of a fluorinated analog of L-FAP4, a potent agonist of group II metabotropic glutamate receptors (mGluR II). Incorporation of a fluorine atom is expected to increase the biological activity and bioavailabiblity of this compound.

Des nouvelles voies de synthèse sont proposées pour la préparation des hydroxyuréthanes et polyhydroxyuréthanes glycériliques, sans isocyanate, à partir de composés biosourcés fournisseurs de groupements cyclocarbonates hautement réactifs vis-à-vis des amines, diamines, polyamines. Les fournisseurs de groupement cyclocarbonate sont le carbonate de glycérol et le nouveau synthoon bifonctionnel l’acrylate de carbonate de glycérol. Des hydroxyuréthanes ou polyhydroxyuréthanes glycéryliques polyoxygénés et polyazotés ont été ainsi élaborés via ces nouveaux intermédiaires cyclocarbonates glycériliques en substitution des carbonates cycliques d’origine fossile comme les carbonates d’alkylènes. La stratégie d’élaboration des polyhydroxyuréthanes glycériliques à haut poids moléculaire s’appuie sur la réactivité séquencée de l’acrylate de carbonate de glycérol : réaction d’Aza-Michaël sur le groupement éthylénique de l’acrylate et réaction d’aminolyse par ouverture de cycles carbonates à 5- chaînons. Selon la nature des polyamines, on prépare des polymères de poids moléculaire supérieur à 40000 g/mol, d’aspects gel, mousse ou résine selon que les pontages linéaires ou interchaînes prédominent. Des réseaux chimiques intramoléculaires sont constitués par l’établissement des liaisons hydrogène entre les sites O-H ou N-H et l’oxygène du groupement carbamoyle du squelette glycérilique avec comme conséquence la réduction de la susceptibilité du groupe carbamoyle à l’hydrolyse et l’amélioration des propriétés de résistance chimique et mécanique des polyhydroxyuréthanes glycériliques. / New synthesis routes have been developed for the preparation of glycerilic hydroxyurethanes and polyhydroxyurethanes without the use of isocyanates. They were prepared from biosourced cyclocarbonates, highly reactive towards amines, diamines and polyamines. The providers of cyclocarbonate function are glycerol carbonate and glycerol acrylate carbonate which is a bifunctional reactive. Glycerilic hydroxyurethanes and polyhydroxyurethanes with high oxygenated and nitrogenated potential were then designed via these new glycerilic cyclocarbonates’ intermediates, substitutes of fossil cyclic carbonates such as ethylene or propylene carbonates. The strategy development of high molecular weights glycerilic polyhydroxyurethanes is based on the sequenced reactivity of the glycerol acrylate carbonate: Aza-Michaël reaction on the ethylenic function of the acrylate and aminolysis reaction of the 5-membered cyclic carbonate function. According to the nature of the amine, polyhydroxyurethanes up to 40,000 g/mol were obtained. They can be obtained as foams, gels, resins, depending on the predominance of linear or cross-linked bridges. Intramolecular chemical networks were elaborated by hydrogen bonding between O-H or N-H sites with the oxygen atom of the carbamoyl function of the glycerilic skeleton. That is the reason why carbamoyle functions are less susceptible to hydrolysis and why the chemical and mechanical resistance properties of the glycerilic polyhydroxyurethanes are increased.