Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

De nombreux patients parkinsoniens souffrent de troubles du sommeil, et à un stade avancé de troubles de la marche dopa-résistants. Des résultats expérimentaux et cliniques orientent vers un dysfonctionnement de la région locomotrice mésencéphalique (MLR) formée des noyaux pédonculopontin (PPN) et cunéiforme (CuN). La stimulation cérébrale profonde du PPN chez les patients parkinsoniens ayant des troubles de la marche modifiant aussi l'architecture du sommeil, un dysfonctionnement de ce noyau pourrait expliquer en partie ces symptômes. Afin d'étudier l'anatomie et le rôle du PPN et du CuN à l'état normal et à l'état parkinsonien, ce projet a associé une étude comportementale et anatomique de la MLR. Axe comportemental. Nous avons analysé les troubles du sommeil dans un modèle primate de maladie de Parkinson avancée, puis l'effet du traitement dopaminergique et de la mélatonine, et d'une lésion cholinergique du PPN surajoutée. Les troubles du sommeil sont similaires à ceux observés chez les patients, et améliorés par la L-dopa et la mélatonine. La lésion du PPN aggrave les troubles du sommeil en aigu, puis améliore la qualité du sommeil à distance. Axe anatomique. Nous avons défini l'hodologie du PPN et du CuN chez le singe et l'homme en fonction des trois territoires anatomo-fonctionnels des ganglions de la base. Le PPN intègre des informations très diverses (sensori-motrices, associatives et limbiques), le CuN est impliqué dans un réseau limbique. L'innervation cholinergique du PPN sur le NST a été caractérisée en microscopie optique et électronique chez le singe et l'homme, afin de préciser leur implication dans les effets cliniques de la stimulation du NST. / Parkinsonian patients suffer from disabling sleep disorders, and at an advanced stage gait disorders become resistant to dopaminergic treatment. Evidence from experimental and clinical studies consider the implication of the mesencephalic locomotor region (MLR), associating the pedunculopontine (PPN) and the cuneiform nuclei (CuN). Deep brain stimulation in this regionto treat doparesistant gait disorders in parkinsonian patients, was shown to improve sleep parameters. Dysfunction of this network could explain part of the pathophysiology of these symptoms. In order to have an anatomo-functional study of the PPN and the CuN at normal and parkinsonian state, this project has associated a behavioral axis in monkeys and an anatomic axis in monkeys and humans. Behavioral study. Sleep disorders have been analyzed in an advanced Parkinson disease primate model. These symptoms were improved with dopaminergic treatment and melatonin.After a cholinergic PPN lesion, there was an acute worsening of the symptoms, which improved three weeks after. Anatomic study. We analyzed the connections between the PPN and the CuN relating to the three anatomo-functional territories of the basal ganglia in monkeys and humans. The PPN integrated information from the three territories (sensori-motor, associative and limbic), compared to the CuN which connected to limbic territories. We then studied the subthalamic cholinergic innervation from the PPN at optic and ultra-structural level in monkeys and humans, comparing it with the dopaminergic innervation. Our results showed a homogeneous cholinergic innervation of the subthalamic nucleus (STN) compared to the heterogeneous dopaminergic innervation.

Le vieillissement de la population a vu émerger des maladies liées à l'âge telles que les maladies neurodégénératives. La neuromodulation peut être proposée à certains patients lorsque les médicaments ne sont plus efficaces ou qu'ils entraînent des effets secondaires invalidants. L’objectif de cette thèse est de mieux caractériser les structures cérébrales pour optimiser le ciblage de la neuromodulation et, ainsi augmenter les bénéfices thérapeutiques.Le premier axe de recherche porte sur la région locomotrice mésencéphalique (MLR) qui est une cible en cours d'évaluation pour les patients parkinsoniens souffrant de troubles de la marche et de l'équilibre. Nous avons exploré la connectivité de la MLR et les résultats nous ont amené à considérer que le noyau pédonculopontin (PPN), qui est une région constituante de la MLR, est la cible à privilégier. Or, une perte des neurones cholinergiques du PPN a été montrée chez les patients parkinsoniens. Le second projet a consisté à étudier la topographie de la perte de neurones chez différents groupes pathologiques. Nos résultats montrent que le maximum de densité des neurones cholinergiques se situe à +3 mm du début supérieur du PPN et serait la cible optimale de sa neuromodulation. Enfin, nous avons construit un atlas 3D du tronc cérébral humain afin de guider l’implantation d'électrode dans la MLR.Le second axe de recherche concerne le Vim qui est la cible usuelle pour les tremblements essentiels. Nous avons appliqué différentes méthodes de ciblage et comparé les localisations. Nous avons trouvé des différences de distance entre cibles, pouvant affecter les résultats de la neuromodulation, supérieures à 1.5 mm. / The aging of the population has led to the emergence of many age-related diseases such as neurodegenerative diseases. Neuromodulation techniques can be proposed to some patients when medications are no longer effective or have invalidating side effects. The objective of this PhD is to better characterize brain structures in order to optimize neuromodulation targeting and thus increase the therapeutic benefits for patients.The first area of research concerns the mesencephalic locomotor region (MLR), which is a neuromodulation target being evaluated for Parkinsonian patients who suffer from walking and balance disorders. We explored the anatomical connectivity of the MLR and the results led us to consider the pedonculopontin nucleus (PPN), which is a part of the MLR, as the target of neuromodulation to privilege. However, partial loss of cholinergic neurons in the PPN has been shown in Parkinsonian patients. The second project consisted in studying the topography of this loss in different pathological groups. Our results show that the maximum density of cholinergic neurons in all the subjects is situated at +3 mm from the superior edge of the PPN and is the optimal target for its neuromodulation. Finally, we constructed a 3D atlas of the healthy human brainstem in order to guide the implantation of electrodes in the MLR.The second area of research concerns the ventral intermediate nucleus (Vim) of the thalamus, which is the usual neuromodulation target for essential tremors. We applied various targeting methods of the Vim and compared the locations. We found differences in distance between targets greater than 1.5 mm which may affect the neuromodulation results.

Les informations olfactives sont connues pour leur capacité à induire des comportements moteurs spécifiques. En dépit de nombreuses observations comportementales chez les vertébrés, on ne connaît toujours pas les mécanismes et les voies nerveuses qui sous-tendent ces phénomènes de transformation olfacto-locomotrices. Chez la lamproie, des travaux récents ont permis de décrire cette voie, et les mécanismes responsables de la transformation des entrées olfactives en activité locomotrice (Derjean et al., 2010). Cette voie prend origine dans la partie médiane du bulbe olfactif, et envoie des projections vers le tubercule postérieur, une région qui se trouve dans le diencéphale. De là, les neurones projettent directement vers la Région Locomotrice Mésencéphalique, connue pour envoyer des connexions vers les neurones réticulospinaux, et activer la locomotion. L’objectif de cette étude était d’établir si l’ensemble des neurones réticulospinaux répond aux stimulations olfactives. Pour ce faire, nous avons utilisé sur une préparation de cerveau isolé de lamproie des techniques d’électrophysiologie et d’imagerie calcique. La stimulation électrique des nerfs olfactifs, de la région médiane du bulbe olfactif ou du tubercule postérieur a provoqué une activation de toutes les cellules réticulospinales qui se retrouvent dans les quatre noyaux réticulaires (ARRN : Noyau Réticulaire Rhombencéphalique Antérieur; MRN : Noyau Réticulaire Mésencéphalique; MRRN : Noyau Réticulaire Rhombencéphalique Moyen; PRRN : Noyau Réticulaire Rhombencéphalique Postérieur). Seule la partie médiane du bulbe olfactif est impliquée dans le passage de l’information olfactive vers les neurones réticulospinaux. Nous avons aussi découvert que le blocage des récepteurs GABAergiques dans la partie médiane du bulbe olfactif augmentait les réponses olfactives de façon considérable dans les cellules réticulospinales. Nous avons montré ainsi qu’il existe un tonus inhibiteur impliqué dans la dépression modulatrice de la voie olfacto-locomotrice. Ce travail a permis de montrer que la stimulation des afférences sensorielles olfactives active simultanément l’ensemble des populations de neurones réticulospinaux qui commandent la locomotion. De plus, il existerait un tonus inhibiteur GABAergique, au niveau de la partie médiane du bulbe olfactif, responsable d’une dépression modulatrice dans la voie olfacto-locomotrice. / Olfactory inputs are known for their ability to induce specific motor behaviors. Despite numerous behavioral observations in vertebrates, the mechanisms and the neural pathways underlying the olfactory-locomotor transformation are still unknown. In lamprey, recent studies have described this pathway and the mechanism underlying the transformation of olfactory input into a locomotor activity (Derjean et al., 2010). This pathway originates in the medial part of the olfactory bulb, sends projections to the posterior tuberculum, a diencephalic region. From there, the neurons project directly to the mesencephalic locomotor region that is known to send projections to the reticulospinal neurons to activate locomotion. Using lamprey brain preparation, electrophysiology and calcium imaging, the aim of this study was to establish whether all reticulospinal neurons respond to olfactory stimuli. Electrical stimulation of the olfactory nerves, the medial part of the olfactory bulb or the posterior tuberculum activates all reticulospinal cells in the four reticular nuclei (ARRN: Anterior rhombencephalic reticular nucleus; MRN: middle mesencephalic reticular nucleus; MRRN: middle rhombencephalic reticular nucleus; PRRN: posterior rhombencephalic reticular nucleus). The medial part of the olfactory bulb is the only region that is implicated in transmitting the olfactory information to reticulospinal neurons. We also discovered that when blocking the GABAergic receptors in the medial part of the olfactory bulb, the reticulospinal neurons have a stronger response to olfactory stimulation. Thus we showed that a tonic inhibition is involved in the modulating depression of the olfacto-locomotor pathway. Altogether, this work shows that stimulation of the olfactory sensory inputs activates simultaneously the entire population of reticulospinal neurons that control locomotion. In addition, there is a GABAergic tonic inhibition at the level of the medial part of the olfactory bulb that causes a modulating depression in the olfacto-locomotor pathway.

Les informations olfactives sont connues pour leur capacité à induire des comportements moteurs spécifiques. En dépit de nombreuses observations comportementales chez les vertébrés, on ne connaît toujours pas les mécanismes et les voies nerveuses qui sous-tendent ces phénomènes de transformation olfacto-locomotrices. Chez la lamproie, des travaux récents ont permis de décrire cette voie, et les mécanismes responsables de la transformation des entrées olfactives en activité locomotrice (Derjean et al., 2010). Cette voie prend origine dans la partie médiane du bulbe olfactif, et envoie des projections vers le tubercule postérieur, une région qui se trouve dans le diencéphale. De là, les neurones projettent directement vers la Région Locomotrice Mésencéphalique, connue pour envoyer des connexions vers les neurones réticulospinaux, et activer la locomotion. L’objectif de cette étude était d’établir si l’ensemble des neurones réticulospinaux répond aux stimulations olfactives. Pour ce faire, nous avons utilisé sur une préparation de cerveau isolé de lamproie des techniques d’électrophysiologie et d’imagerie calcique. La stimulation électrique des nerfs olfactifs, de la région médiane du bulbe olfactif ou du tubercule postérieur a provoqué une activation de toutes les cellules réticulospinales qui se retrouvent dans les quatre noyaux réticulaires (ARRN : Noyau Réticulaire Rhombencéphalique Antérieur; MRN : Noyau Réticulaire Mésencéphalique; MRRN : Noyau Réticulaire Rhombencéphalique Moyen; PRRN : Noyau Réticulaire Rhombencéphalique Postérieur). Seule la partie médiane du bulbe olfactif est impliquée dans le passage de l’information olfactive vers les neurones réticulospinaux. Nous avons aussi découvert que le blocage des récepteurs GABAergiques dans la partie médiane du bulbe olfactif augmentait les réponses olfactives de façon considérable dans les cellules réticulospinales. Nous avons montré ainsi qu’il existe un tonus inhibiteur impliqué dans la dépression modulatrice de la voie olfacto-locomotrice. Ce travail a permis de montrer que la stimulation des afférences sensorielles olfactives active simultanément l’ensemble des populations de neurones réticulospinaux qui commandent la locomotion. De plus, il existerait un tonus inhibiteur GABAergique, au niveau de la partie médiane du bulbe olfactif, responsable d’une dépression modulatrice dans la voie olfacto-locomotrice. / Olfactory inputs are known for their ability to induce specific motor behaviors. Despite numerous behavioral observations in vertebrates, the mechanisms and the neural pathways underlying the olfactory-locomotor transformation are still unknown. In lamprey, recent studies have described this pathway and the mechanism underlying the transformation of olfactory input into a locomotor activity (Derjean et al., 2010). This pathway originates in the medial part of the olfactory bulb, sends projections to the posterior tuberculum, a diencephalic region. From there, the neurons project directly to the mesencephalic locomotor region that is known to send projections to the reticulospinal neurons to activate locomotion. Using lamprey brain preparation, electrophysiology and calcium imaging, the aim of this study was to establish whether all reticulospinal neurons respond to olfactory stimuli. Electrical stimulation of the olfactory nerves, the medial part of the olfactory bulb or the posterior tuberculum activates all reticulospinal cells in the four reticular nuclei (ARRN: Anterior rhombencephalic reticular nucleus; MRN: middle mesencephalic reticular nucleus; MRRN: middle rhombencephalic reticular nucleus; PRRN: posterior rhombencephalic reticular nucleus). The medial part of the olfactory bulb is the only region that is implicated in transmitting the olfactory information to reticulospinal neurons. We also discovered that when blocking the GABAergic receptors in the medial part of the olfactory bulb, the reticulospinal neurons have a stronger response to olfactory stimulation. Thus we showed that a tonic inhibition is involved in the modulating depression of the olfacto-locomotor pathway. Altogether, this work shows that stimulation of the olfactory sensory inputs activates simultaneously the entire population of reticulospinal neurons that control locomotion. In addition, there is a GABAergic tonic inhibition at the level of the medial part of the olfactory bulb that causes a modulating depression in the olfacto-locomotor pathway.

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