Les mécanismes de neuroplasticité sont essentiels pour la mise en place et le renforcement des circuits neuronaux lors de périodes critiques du développement, et permettent au cerveau de s'adapter au cours des différentes étapes de la vie. Ces mécanismes varient avec l'âge, sont généralement plus difficile à activer chez l'adulte, et diminuent dans le cerveau âgé. La stimulation magnétique transcrânienne répétée (rTMS) est actuellement utilisée pour moduler l'excitabilité corticale et est décrite comme prometteuse dans le traitement de certains troubles neurologiques. La rTMS de faible intensité (LI-rTMS), ne déclenchant pas directement de potentiels d'action dans les neurones stimulés, a aussi montré des effets thérapeutiques, il est donc important de comprendre les effets biologiques de ces champs magnétiques d'intensités similaires à celles présentes dans les régions adjacentes à la région ciblée par la rTMS de haute intensité. Nous avons utilisé une stimulation magnétique focale de faible intensité (10 mT), ciblant le cervelet ainsi que la voie olivocérébelleuse chez la souris, afin d'aborder certaines de ces questions. Le cervelet est un modèle pertinent, en effet son développement, sa structure, son vieillissement et ses fonctions sont bien décrits, facilitant la détection d'éventuelles modifications dans cette région. Nous avons étudié les effets de LI-rTMS, in vivo ou in vitro, sur la morphologie neuronale, le comportement, et la plasticité post-lésionnelle. Dans une première étude nous avons montré que la LI-rTMS in vivo modifie les épines et la morphologie dendritique des cellules de Purkinje, ces modifications sont associées à une amélioration de la mémoire. / Neuroplasticity is essential for the establishment and strengthening of neural circuits during the critical period of development, and are required for the brain to adapt to its environment. The mechanisms of plasticity vary throughout life, are generally more difficult to induce in the adult brain, and decrease with advancing age. Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) is commonly used to modulate cortical excitability and shows promise in the treatment of some neurological disorders. Low intensity magnetic stimulation (LI-rTMS), which does not directly elicit action potentials in the stimulated neurons, have also shown some therapeutic effects, and it is important to determine the biological mechanisms underlying the effects of these low intensity magnetic fields, such as would occur in the regions surrounding the central high-intensity focus of rTMS. We have used a focal low-intensity magnetic stimulation (10mT) to address some of these issues in the mouse cerebellum and olivocerebellar path. The cerebellum model is particularly useful as its development, structure, ageing and function are well described which allows us to easily detect eventual modifications. We assessed effects of in vivo or in vitro LI-rTMS on neuronal morphology, behavior, and post-lesion plasticity. We first showed that LI-rTMS treatment in vivo alters dendritic spines and dendritic morphology, in association with improved spatial memory. These effects were age dependent. To optimize stimulation parameters in order to induce post-lesion reinnervation we used our in vitro model of post-lesion repair to systematically investigate the effects of different LI-rTMS stimulation patterns and frequencies. We showed that the pattern of stimulation is critical for allowing repair, rather than the total number of stimulation pulses. Finally, we looked for potential underlying mechanisms participating in the effects of the LI-rTMS, using mouse mutants in vivo or in vitro. We found that the cryptochromes, which have magnetoreceptor properties, must be present for the response to magnetic stimulation to be transduced into biological effects. The ensemble of our results indicate that the effects of LI-rTMS depend upon the presence of magnetoreceptors, the stimulation protocol, and the age of the animal suggesting that future therapeutic strategies must be adapted to the neuronal context in each individual person.

La voie olivocérébelleuse (OCP) comprend les fibres grimpantes (CFs), terminaisons axonales des neurones de l'olive inferieure (ION), et leurs cibles, les cellules de Purkinje (PCs). La OCP suit une topographie hautement organisée. A la suite d'une lesion unilatérale de la OCP mature, l'application locale du facteur trophique ‘BDNF’ dans le hemicervelet dénervé induit la reinnervation fonctionnelle des PCs par les CFs. L'objectif de ce travail a était de comprendre les mécanismes activés par le BDNF permettant la plasticité post-lésionnelle dans le OCP mature. Avec un modèle ex vivo chez la souris, nous avons montré que l’injection de BDNF dans le cervelet dénervé augmente la croissance des branchements transverses des CFs intactes. Cette réponse est médiée par l'augmentation de l’expression de Pax3 dans l'ION intact. La surexpression du Pax3 dans l’ION augmente le niveau de PSA-NCAM dans le hemicervelet dénervé, probablement sur les CFs. Cette expression de PSA-NCAM est nécessaire et suffisante pour la réinnervation CF-PC. Nous proposons que la plasticité activée par le BDNF dans l'OCP mature implique le Pax3 et le PSA-NCAM dans l’ION, qui sous-tendent la genèse des branchements des CFs et la reconnaissance correcte des PC dénervés. Pendant le développement de la OCP, la plasticité post-lésionnelle spontanée est plus importante, permettant la compensation anatomique et fonctionnelle. Dans notre modèle ex vivo au stade immature, nous avons montré que cette plasticité spontanée implique l'expression de Pax3 et de PSA-NCAM. Ces résultats suggèrent que la reinnervation post-lésionnelle dans la OCP mature active certains mécanismes de la plasticité développementale. / In the olivocerebellar pathway (OCP) the afferent climbing fibres (CFs), which are the terminal axon projections of the inferior olivary nucleus (ION), innervate cerebellar Purkinje cells (PCs). Following unilateral transection of mature OCP, the addition of the neurotrophic factor BDNF into the denervated cerebellum induces functional CF reinnervation of PCs. What mechanism underlies the BDNF-activated plastic window in the mature OCP and whether recapitulates developmental plasticity remains unknown. Using an optimized ex vivo model of the mouse OCP, we have found that the addition of BDNF into the de-afferented hemicerebellum induces both the outgrowth and elongation of transverse branches from intact CFs. This BDNF-induced plastic response is mediated by the up-regulation of the expression of transcription factor Pax3 in the intact ION. Increased pax3 gene in the ION up-regulates polysialic acid-neural cell adhesion molecule (PSA-NCAM), most likely in the olivocerebellar axons, which was found to be necessary and sufficient for CF reinnervation to PCs. We propose that the BDNF-activated plastic mechanism in the mature OCP involves the afferent Pax3 and PSA-NCAM, which underlies the sprouting of CFs and their appropriate recognition of denervated PCs. Early postnatal OCP shows a spontaneous plasticity following lesion that compensates anatomically and functionally for PC denervation. Using our ex vivo model of the OCP, we found that developmental post-lesion plasticity intrinsically activates and depends on the expression of Pax3 and PSA-NCAM. These results suggest that BDNF treatment in mature OCP reactivates some steps of developmental plasticity mechanisms.

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