Tous les individus ne répondent pas de la même façon à un même traitement médicamenteux, tant sur le plan pharmacologique (efficacité) que sur le plan toxicologique (effets indésirables). Des facteurs génétiques affectant la pharmacocinétique et la pharmacodynamie des médicaments jouent un rôle déterminant dans cette variabilité interindividuelle de réponse. Certains de ces facteurs sont distribués de manière hétérogène entre les populations humaines. Ces différences s'expliquent en partie par des phénomènes d'adaptation locale des populations à leur environnement. Au cours de son histoire, l'homme a dû en effet faire face à des changements de son environnement chimique, qui ont entraîné des pressions de sélection naturelle sur les gènes intervenant dans la réponse de l'organisme aux xénobiotiques. Ce sont ces mêmes gènes qui, aujourd'hui, influencent la réponse aux médicaments.La formidable accélération des progrès de la génétique donne accès aujourd'hui à la variabilité génétique des populations humaines sur l'ensemble du génome, facilitant la découverte et la compréhension des mécanismes génétiques à l'origine des traits complexes comme la réponse aux médicaments. Les outils de la génétique des populations permettent notamment d'identifier des variants affichant un niveau de différenciation génétique inhabituel entre les populations humaines et de déterminer dans quelle mesure la sélection naturelle a joué un rôle dans les profils atypiques observés.Dans cette thèse, nous avons appliqué ces outils à des données de génotypage et de séquençage pour analyser les profils de différenciation génétique des populations humaines pour les gènes de la réponse aux médicaments. Nous avons ainsi démontré qu'une sélection positive récente en Asie de l'Est dans la région génomique du gène VKORC1 était responsable d'une hétérogénéité de distribution du variant fonctionnel de VKORC1, à l'origine des différences de sensibilité génétique aux anticoagulant oraux de type antivitamine K entre les populations humaines. Puis, en étendant notre analyse à l'ensemble des pharmacogènes majeurs, nous avons identifié de nouveaux variants potentiellement intéressants en pharmacogénétique pour expliquer les différences de réponse aux médicaments entre les populations humaines et les individus. Enfin, l'étude approfondie du gène NAT2 nous a permis de révéler un processus de sélection homogénéisante ciblant un variant fonctionnel associé à un phénotype d'acétylation très lent. Ces résultats soulignent l'influence déterminante de la sélection naturelle dans la variabilité de réponse aux médicaments entre les populations et les individus. Ils montrent l'apport de la génétique des populations pour une meilleure compréhension de la composante génétique de la réponse aux médicaments et des traits complexes.

Contexte - La variation interindividuelle de la réponse aux corticostéroïdes (CS) est un problème important chez les patients atteints de maladies inflammatoires d’intestin. Ce problème est bien plus accentué chez les enfants avec la prévalence de la corticodépendance extrêmement (~40 %) élevée. La maladie réfractaire au CS a des répercussions sur le développement et le bien-être physique et psychologique des patients et impose des coûts médicaux élevés, particulièrement avec la maladie active comparativement à la maladie en rémission, le coût étant 2-3 fois plus élevé en ambulatoire et 20 fois plus élevé en hôpital. Il est ainsi primordial de déterminer les marqueurs prédictifs de la réponse aux CS. Les efforts précédents de découvrir les marqueurs cliniques et démographiques ont été équivoques, ce qui souligne davantage le besoin de marqueurs moléculaires. L'action des CS se base sur des processus complexes déterminés génétiquement. Deux gènes, le ABCB1, appartenant à la famille des transporteurs transmembraneaux, et le NR3C1, encodant le récepteur glucocorticoïde, sont des éléments importants des voies métaboliques. Nous avons postulé que les variations dans ces gènes ont un rôle dans la variabilité observée de la réponse aux CS et pourraient servir en tant que les marqueurs prédictifs. Objectifs - Nous avons visé à: (1) examiner le fardeau de la maladie réfractaire aux CS chez les enfants avec la maladie de Crohn (MC) et le rôle des caractéristiques cliniques et démographiques potentiellement liés à la réponse; (2) étudier l'association entre les variantes d'ADN de gène ABCB1 et la réponse aux CS; (3) étudier les associations entre les variantes d'ADN de gène NR3C1 et la réponse aux CS. Méthodes - Afin d’atteindre ces objectifs, nous avons mené une étude de cohorte des patients recrutés dans deux cliniques pédiatriques tertiaires de gastroentérologie à l’Ottawa (CHEO) et à Montréal (HSJ). Les patients avec la MC ont été diagnostiqués avant l'âge de 18 ans selon les critères standard radiologiques, endoscopiques et histopathologiques. La corticorésistance et la corticodépendance ont été définies en adaptant les critères reconnus. L’ADN, acquise soit du sang ou de la salive, était génotypée pour des variations à travers de gènes ABCB1 et NR3C1 sélectionnées à l’aide de la méthodologie de tag-SNP. La fréquence de la corticorésistance et la corticodépendance a été estimée assumant une distribution binomiale. Les associations entre les variables cliniques/démographiques et la réponse aux CS ont été examinées en utilisant la régression logistique en ajustant pour des variables potentielles de confusion. Les associations entre variantes génétiques de ABCB1 et NR3C1 et la réponse aux CS ont été examinées en utilisant la régression logistique assumant différents modèles de la transmission. Les associations multimarqueurs ont été examinées en utilisant l'analyse de haplotypes. Les variantes nongénotypées ont été imputées en utilisant les données de HAPMAP et les associations avec SNPs imputés ont été examinées en utilisant des méthodes standard. Résultats - Parmi 645 patients avec la MC, 364 (56.2%) ont reçu CS. La majorité de patients étaient des hommes (54.9 %); présentaient la maladie de l’iléocôlon (51.7%) ou la maladie inflammatoire (84.6%) au diagnostic et étaient les Caucasiens (95.6 %). Huit pourcents de patients étaient corticorésistants et 40.9% - corticodépendants. Le plus bas âge au diagnostic (OR=1.34, 95% CI: 1.03-3.01, p=0.040), la maladie cœxistante de la région digestive supérieure (OR=1.35, 95% CI: 95% CI: 1.06-3.07, p=0.031) et l’usage simultané des immunomodulateurs (OR=0.35, 95% CI: 0.16-0.75, p=0.007) ont été associés avec la corticodépendance. Un total de 27 marqueurs génotypés à travers de ABCB1 (n=14) et NR3C1 (n=13) ont été en l'Équilibre de Hardy-Weinberg, à l’exception d’un dans le gène NR3C1 (rs258751, exclu). Dans ABCB1, l'allèle rare de rs2032583 (OR=0.56, 95% CI: 0.34-0.95, p=0.029) et génotype hétérozygote (OR=0.52, 95% CI: 0.28-0.95 p=0.035) ont été négativement associes avec la dépendance de CS. Un haplotype à 3 marqueurs, comprenant le SNP fonctionnel rs1045642 a été associé avec la dépendance de CS (p empirique=0.004). 24 SNPs imputés introniques et six haplotypes ont été significativement associés avec la dépendance de CS. Aucune de ces associations n'a cependant maintenu la signification après des corrections pour des comparaisons multiples. Dans NR3C1, trois SNPs: rs10482682 (OR=1.43, 95% CI: 0.99-2.08, p=0.047), rs6196 (OR=0.55, 95% CI: 0.31-0.95, p=0.024), et rs2963155 (OR=0.64, 95% CI: 0.42-0.98, p=0.039), ont été associés sous un modèle additif, tandis que rs4912911 (OR=0.37, 95% CI: 0.13-1.00, p=0.03) et rs2963156 (OR=0.32, 95% CI: 0.07-1.12, p=0.047) - sous un modèle récessif. Deux haplotypes incluant ces 5 SNPs (AAACA et GGGCG) ont été significativement (p=0.006 et 0.01 empiriques) associés avec la corticodépendance. 19 SNPs imputés ont été associés avec la dépendance de CS. Deux haplotypes multimarqueurs (p=0.001), incluant les SNPs génotypés et imputés, ont été associés avec la dépendance de CS. Conclusion - Nos études suggèrent que le fardeau de la corticodépendance est élevé parmi les enfants avec le CD. Les enfants plus jeunes au diagnostic et ceux avec la maladie coexistante de la région supérieure ainsi que ceux avec des variations dans les gènes ABCB1 et NR3C1 étaient plus susceptibles de devenir corticodépendants. / Background - Inter-individual variation in response to treatment by corticosteroids (CS) is an important problem in the management of inflammatory bowel disease (IBD) patient’s. This problem is even more prominent in children, the prevalence of steroid dependence (~40%) in whom is extremely high. Steroid refractoriness has a considerable impact on the physical and psychological development of these children, also imposing high medical costs related to treatment. Active disease, as opposed to quiescent, increases medical costs 2-3 times in ambulatory patients and 20 times in hospitalized cases. Identifying markers that could predict steroid response is therefore a high clinical priority. Previous attempts to investigate potential clinical and demographic markers have been equivocal, highlighting the need for further investigations of other predictive markers. It is well known that the action of CS entails complex processes controlled by genetic factors. Two genes, the ABCB1 gene, which belongs to the family of trans-membrane transporters, and the NR3C1 gene, coding for the glucocorticoid receptor, are major elements of the pathway. We postulated that inter-individual variations in these genes may play a role in the observed variability of the response to CS and could serve as potential predictors. Objectives - We aimed to: (1) examine the burden of steroid refractoriness in children diagnosed with CD and explore the potential clinical/demographic factors related to CS response; (2) study the association between DNA variants in the ABCB1 gene and CS response; (3) investigate the associations between DNA variants in the NR3C1 gene and CS response. Methods - We investigated these objectives in a cohort of CD patients recruited from two tertiary paediatric gastroenterology clinics from Ottawa (CHEO) and Montreal (HSJ). CD patients diagnosed prior to age 18 using standard clinical, radiological, endoscopic and histopathological criteria were included. Published criteria were adapted to define CS-resistance and dependence. DNA acquired from blood and/or saliva was genotyped for variations across the ABCB1 and NR3C1 genes selected using the tag-SNP methodology. The frequencies of steroid resistance and dependence were estimated assuming a binomial distribution. Associations between clinical/demographic variables and steroid responses were examined using logistic regression modeling after accounting for potential confounding variables. Associations between ABCB1 and NR3C1 genes’ variants and steroid responses were examined using logistic regression assuming different models of inheritance. Multi-marker associations were examined via haplotype analysis. Un-genotyped variants in the genes were imputed using HAPMAP data as the reference panel and associations with imputed SNPs examined using standard methods. Results - Among 645 CD patients diagnosed at the study centers, 364 (56.2%) received corticosteroids during the first year since diagnosis. The majority of patients were male (54.9%), had inflammatory (84.6%), ileo-colonic (51.7%) disease phenotypes at diagnosis and were Caucasians (95.6%). Eight percent of patients developed CS-resistance and 40.9% became CS-dependent. Younger age at diagnosis (OR=1.34, 95% CI: 1.03-3.01, p=0.040), coexisting upper digestive tract involvement (OR=1.35, 95% CI: 1.06-3.07, p=0.031) and concomitant immunomodulators use (OR=0.35, 95% CI: 0.16-0.75, p=0.007) were significantly associated with CS-dependency in multivariate analysis. From among the 27 markers genotyped across the ABCB1 (n=14) and NR3C1 genes (n=13), all except one in NR3C1 gene (rs258751, excluded) were in Hardy-Weinberg Equilibrium. For ABCB1, the rare allele of rs2032583 (OR=0.56, 95% CI: 0.34-0.95, p=0.029) and heterozygous genotype (OR=0.52, 95% CI: 0.28-0.95, p=0.035) conferred protection from CS dependency. A 3-marker haplotype including the functional SNP rs1045642 was associated with CS-dependence (empiric p-value=0.004). On imputation 24 intronic SNPs and six haplotypes were statistically significantly associated with CS dependence. None of these associations however maintained significance after corrections for multiple comparisons. For the NR3C1 gene 3 SNPs, rs10482682 (OR=1.43, 95% CI: 0.99-2.08, p=0.047), rs6196 (OR=0.55, 95% CI: 0.31-0.95, p=0.024), and rs2963155 (OR=0.64, 95% CI: 0.42-0.98, p=0.039), showed associations under an additive model whereas rs4912911 (OR=0.37, 95% CI: 0.13-1.00, p=0.03) and rs2963156 (OR=0.32, 95% CI: 0.07-1.12, p=0.047) showed associations under a recessive model. Two haplotypes encompassing these 5 SNPs (AAACA and GGGCG) were significantly (empirical p=0.006 and 0.01 respectively) were associated with CS-dependence. On imputation 19 SNPs were associated with CS-dependence. Two multi-marker haplotypes (p-values=0.001 each) including genotyped and imputed SNPs conferred susceptibility for CS-dependency. Conclusions - Our studies suggest that the burden of steroid dependence is high among children with CD. Children diagnosed at a younger age, those with co-existent upper tract disease and with variations in the ABCB1 and NR3C1 genes were more likely to become CS dependent.

Tous les individus ne répondent pas de la même façon à un même traitement médicamenteux, tant sur le plan pharmacologique (efficacité) que sur le plan toxicologique (effets indésirables). Des facteurs génétiques affectant la pharmacocinétique et la pharmacodynamie des médicaments jouent un rôle déterminant dans cette variabilité interindividuelle de réponse. Certains de ces facteurs sont distribués de manière hétérogène entre les populations humaines. Ces différences s’expliquent en partie par des phénomènes d’adaptation locale des populations à leur environnement. Au cours de son histoire, l’homme a dû en effet faire face à des changements de son environnement chimique, qui ont entraîné des pressions de sélection naturelle sur les gènes intervenant dans la réponse de l’organisme aux xénobiotiques. Ce sont ces mêmes gènes qui, aujourd’hui, influencent la réponse aux médicaments.La formidable accélération des progrès de la génétique donne accès aujourd’hui à la variabilité génétique des populations humaines sur l’ensemble du génome, facilitant la découverte et la compréhension des mécanismes génétiques à l’origine des traits complexes comme la réponse aux médicaments. Les outils de la génétique des populations permettent notamment d’identifier des variants affichant un niveau de différenciation génétique inhabituel entre les populations humaines et de déterminer dans quelle mesure la sélection naturelle a joué un rôle dans les profils atypiques observés.Dans cette thèse, nous avons appliqué ces outils à des données de génotypage et de séquençage pour analyser les profils de différenciation génétique des populations humaines pour les gènes de la réponse aux médicaments. Nous avons ainsi démontré qu’une sélection positive récente en Asie de l’Est dans la région génomique du gène VKORC1 était responsable d’une hétérogénéité de distribution du variant fonctionnel de VKORC1, à l’origine des différences de sensibilité génétique aux anticoagulant oraux de type antivitamine K entre les populations humaines. Puis, en étendant notre analyse à l’ensemble des pharmacogènes majeurs, nous avons identifié de nouveaux variants potentiellement intéressants en pharmacogénétique pour expliquer les différences de réponse aux médicaments entre les populations humaines et les individus. Enfin, l’étude approfondie du gène NAT2 nous a permis de révéler un processus de sélection homogénéisante ciblant un variant fonctionnel associé à un phénotype d’acétylation très lent. Ces résultats soulignent l’influence déterminante de la sélection naturelle dans la variabilité de réponse aux médicaments entre les populations et les individus. Ils montrent l’apport de la génétique des populations pour une meilleure compréhension de la composante génétique de la réponse aux médicaments et des traits complexes. / Response to drug treatment can be highly variable between individuals, both in terms of therapeutic effect (efficacy) and of adverse reactions (toxicity).Genetic factors affecting drug pharmacodynamics and pharmacokinetics play a major role in this inter-individual variability. Some of these factors are heterogeneously distributed among human populations. Local adaptation of populations to their environment partly explained those differences. Indeed,during human evolution, populations had to cope with changes in their chemical environment that triggered selective pressures on genes involved in xenobiotic response. Those genes are the same ones that influence drug response today.The tremendous recent advances in genotyping and sequencing technologies now provide access to the genome-wide patterns of genetic variation in a growing number of human populations, facilitating our understanding of the genetic mechanisms underlying complex traits such as drug response. Population genetic tools allow the identification of variants showing an unusual pattern of genetic differentiation among human populations and the determination of the role played by natural selection in shaping the atypical patterns observed.In this thesis, we have applied these tools on both SNP-chip genotyping data and Next Generation Sequencing data to analyze the genetic differentiation patterns of human populations for genes involved in drug response. We show that a nearly complete selective sweep in East Asia in the genomic region of the VKORC1 gene is responsible for an heterogeneous distribution of theVKORC1 functional variant and can explain the inter-population genetic differences in response to oral anti-vitamin K anticoagulants. Extending the analysis to all major pharmacogenes, we have identified new variants of potential relevance to pharmacogenetics which could explain inter-population and inter-individual differences in drug response. Finally, by a comprehensive analysis of the NAT2 gene, we evidence a homogenizing selection process targeting a functional variant associated with a very slow acetylation phenotype. These results emphasize the crucial role of natural selection in the inter-population and inter-individual drug response variability.They also illustrate the relevance of population genetics studies for a better understanding of the genetic component underlying drug response and complex traits.

Contexte - La variation interindividuelle de la réponse aux corticostéroïdes (CS) est un problème important chez les patients atteints de maladies inflammatoires d’intestin. Ce problème est bien plus accentué chez les enfants avec la prévalence de la corticodépendance extrêmement (~40 %) élevée. La maladie réfractaire au CS a des répercussions sur le développement et le bien-être physique et psychologique des patients et impose des coûts médicaux élevés, particulièrement avec la maladie active comparativement à la maladie en rémission, le coût étant 2-3 fois plus élevé en ambulatoire et 20 fois plus élevé en hôpital. Il est ainsi primordial de déterminer les marqueurs prédictifs de la réponse aux CS. Les efforts précédents de découvrir les marqueurs cliniques et démographiques ont été équivoques, ce qui souligne davantage le besoin de marqueurs moléculaires. L'action des CS se base sur des processus complexes déterminés génétiquement. Deux gènes, le ABCB1, appartenant à la famille des transporteurs transmembraneaux, et le NR3C1, encodant le récepteur glucocorticoïde, sont des éléments importants des voies métaboliques. Nous avons postulé que les variations dans ces gènes ont un rôle dans la variabilité observée de la réponse aux CS et pourraient servir en tant que les marqueurs prédictifs. Objectifs - Nous avons visé à: (1) examiner le fardeau de la maladie réfractaire aux CS chez les enfants avec la maladie de Crohn (MC) et le rôle des caractéristiques cliniques et démographiques potentiellement liés à la réponse; (2) étudier l'association entre les variantes d'ADN de gène ABCB1 et la réponse aux CS; (3) étudier les associations entre les variantes d'ADN de gène NR3C1 et la réponse aux CS. Méthodes - Afin d’atteindre ces objectifs, nous avons mené une étude de cohorte des patients recrutés dans deux cliniques pédiatriques tertiaires de gastroentérologie à l’Ottawa (CHEO) et à Montréal (HSJ). Les patients avec la MC ont été diagnostiqués avant l'âge de 18 ans selon les critères standard radiologiques, endoscopiques et histopathologiques. La corticorésistance et la corticodépendance ont été définies en adaptant les critères reconnus. L’ADN, acquise soit du sang ou de la salive, était génotypée pour des variations à travers de gènes ABCB1 et NR3C1 sélectionnées à l’aide de la méthodologie de tag-SNP. La fréquence de la corticorésistance et la corticodépendance a été estimée assumant une distribution binomiale. Les associations entre les variables cliniques/démographiques et la réponse aux CS ont été examinées en utilisant la régression logistique en ajustant pour des variables potentielles de confusion. Les associations entre variantes génétiques de ABCB1 et NR3C1 et la réponse aux CS ont été examinées en utilisant la régression logistique assumant différents modèles de la transmission. Les associations multimarqueurs ont été examinées en utilisant l'analyse de haplotypes. Les variantes nongénotypées ont été imputées en utilisant les données de HAPMAP et les associations avec SNPs imputés ont été examinées en utilisant des méthodes standard. Résultats - Parmi 645 patients avec la MC, 364 (56.2%) ont reçu CS. La majorité de patients étaient des hommes (54.9 %); présentaient la maladie de l’iléocôlon (51.7%) ou la maladie inflammatoire (84.6%) au diagnostic et étaient les Caucasiens (95.6 %). Huit pourcents de patients étaient corticorésistants et 40.9% - corticodépendants. Le plus bas âge au diagnostic (OR=1.34, 95% CI: 1.03-3.01, p=0.040), la maladie cœxistante de la région digestive supérieure (OR=1.35, 95% CI: 95% CI: 1.06-3.07, p=0.031) et l’usage simultané des immunomodulateurs (OR=0.35, 95% CI: 0.16-0.75, p=0.007) ont été associés avec la corticodépendance. Un total de 27 marqueurs génotypés à travers de ABCB1 (n=14) et NR3C1 (n=13) ont été en l'Équilibre de Hardy-Weinberg, à l’exception d’un dans le gène NR3C1 (rs258751, exclu). Dans ABCB1, l'allèle rare de rs2032583 (OR=0.56, 95% CI: 0.34-0.95, p=0.029) et génotype hétérozygote (OR=0.52, 95% CI: 0.28-0.95 p=0.035) ont été négativement associes avec la dépendance de CS. Un haplotype à 3 marqueurs, comprenant le SNP fonctionnel rs1045642 a été associé avec la dépendance de CS (p empirique=0.004). 24 SNPs imputés introniques et six haplotypes ont été significativement associés avec la dépendance de CS. Aucune de ces associations n'a cependant maintenu la signification après des corrections pour des comparaisons multiples. Dans NR3C1, trois SNPs: rs10482682 (OR=1.43, 95% CI: 0.99-2.08, p=0.047), rs6196 (OR=0.55, 95% CI: 0.31-0.95, p=0.024), et rs2963155 (OR=0.64, 95% CI: 0.42-0.98, p=0.039), ont été associés sous un modèle additif, tandis que rs4912911 (OR=0.37, 95% CI: 0.13-1.00, p=0.03) et rs2963156 (OR=0.32, 95% CI: 0.07-1.12, p=0.047) - sous un modèle récessif. Deux haplotypes incluant ces 5 SNPs (AAACA et GGGCG) ont été significativement (p=0.006 et 0.01 empiriques) associés avec la corticodépendance. 19 SNPs imputés ont été associés avec la dépendance de CS. Deux haplotypes multimarqueurs (p=0.001), incluant les SNPs génotypés et imputés, ont été associés avec la dépendance de CS. Conclusion - Nos études suggèrent que le fardeau de la corticodépendance est élevé parmi les enfants avec le CD. Les enfants plus jeunes au diagnostic et ceux avec la maladie coexistante de la région supérieure ainsi que ceux avec des variations dans les gènes ABCB1 et NR3C1 étaient plus susceptibles de devenir corticodépendants. / Background - Inter-individual variation in response to treatment by corticosteroids (CS) is an important problem in the management of inflammatory bowel disease (IBD) patient’s. This problem is even more prominent in children, the prevalence of steroid dependence (~40%) in whom is extremely high. Steroid refractoriness has a considerable impact on the physical and psychological development of these children, also imposing high medical costs related to treatment. Active disease, as opposed to quiescent, increases medical costs 2-3 times in ambulatory patients and 20 times in hospitalized cases. Identifying markers that could predict steroid response is therefore a high clinical priority. Previous attempts to investigate potential clinical and demographic markers have been equivocal, highlighting the need for further investigations of other predictive markers. It is well known that the action of CS entails complex processes controlled by genetic factors. Two genes, the ABCB1 gene, which belongs to the family of trans-membrane transporters, and the NR3C1 gene, coding for the glucocorticoid receptor, are major elements of the pathway. We postulated that inter-individual variations in these genes may play a role in the observed variability of the response to CS and could serve as potential predictors. Objectives - We aimed to: (1) examine the burden of steroid refractoriness in children diagnosed with CD and explore the potential clinical/demographic factors related to CS response; (2) study the association between DNA variants in the ABCB1 gene and CS response; (3) investigate the associations between DNA variants in the NR3C1 gene and CS response. Methods - We investigated these objectives in a cohort of CD patients recruited from two tertiary paediatric gastroenterology clinics from Ottawa (CHEO) and Montreal (HSJ). CD patients diagnosed prior to age 18 using standard clinical, radiological, endoscopic and histopathological criteria were included. Published criteria were adapted to define CS-resistance and dependence. DNA acquired from blood and/or saliva was genotyped for variations across the ABCB1 and NR3C1 genes selected using the tag-SNP methodology. The frequencies of steroid resistance and dependence were estimated assuming a binomial distribution. Associations between clinical/demographic variables and steroid responses were examined using logistic regression modeling after accounting for potential confounding variables. Associations between ABCB1 and NR3C1 genes’ variants and steroid responses were examined using logistic regression assuming different models of inheritance. Multi-marker associations were examined via haplotype analysis. Un-genotyped variants in the genes were imputed using HAPMAP data as the reference panel and associations with imputed SNPs examined using standard methods. Results - Among 645 CD patients diagnosed at the study centers, 364 (56.2%) received corticosteroids during the first year since diagnosis. The majority of patients were male (54.9%), had inflammatory (84.6%), ileo-colonic (51.7%) disease phenotypes at diagnosis and were Caucasians (95.6%). Eight percent of patients developed CS-resistance and 40.9% became CS-dependent. Younger age at diagnosis (OR=1.34, 95% CI: 1.03-3.01, p=0.040), coexisting upper digestive tract involvement (OR=1.35, 95% CI: 1.06-3.07, p=0.031) and concomitant immunomodulators use (OR=0.35, 95% CI: 0.16-0.75, p=0.007) were significantly associated with CS-dependency in multivariate analysis. From among the 27 markers genotyped across the ABCB1 (n=14) and NR3C1 genes (n=13), all except one in NR3C1 gene (rs258751, excluded) were in Hardy-Weinberg Equilibrium. For ABCB1, the rare allele of rs2032583 (OR=0.56, 95% CI: 0.34-0.95, p=0.029) and heterozygous genotype (OR=0.52, 95% CI: 0.28-0.95, p=0.035) conferred protection from CS dependency. A 3-marker haplotype including the functional SNP rs1045642 was associated with CS-dependence (empiric p-value=0.004). On imputation 24 intronic SNPs and six haplotypes were statistically significantly associated with CS dependence. None of these associations however maintained significance after corrections for multiple comparisons. For the NR3C1 gene 3 SNPs, rs10482682 (OR=1.43, 95% CI: 0.99-2.08, p=0.047), rs6196 (OR=0.55, 95% CI: 0.31-0.95, p=0.024), and rs2963155 (OR=0.64, 95% CI: 0.42-0.98, p=0.039), showed associations under an additive model whereas rs4912911 (OR=0.37, 95% CI: 0.13-1.00, p=0.03) and rs2963156 (OR=0.32, 95% CI: 0.07-1.12, p=0.047) showed associations under a recessive model. Two haplotypes encompassing these 5 SNPs (AAACA and GGGCG) were significantly (empirical p=0.006 and 0.01 respectively) were associated with CS-dependence. On imputation 19 SNPs were associated with CS-dependence. Two multi-marker haplotypes (p-values=0.001 each) including genotyped and imputed SNPs conferred susceptibility for CS-dependency. Conclusions - Our studies suggest that the burden of steroid dependence is high among children with CD. Children diagnosed at a younger age, those with co-existent upper tract disease and with variations in the ABCB1 and NR3C1 genes were more likely to become CS dependent.