Les récentes avancées en biologie des systèmes et en biologie synthétique contribuent déjà au fleurissement d'applications en ingénierie métabolique visant une bioproduction renouvelable de composés chimiques. Nous pouvons entrevoir un futur où des microbes serait conçus à la carte afin de valoriser n'importe quelle source de carbone en n'importe quel composé d'intérêt. Si la route est longue avant l'accomplissement d'un tel objectif, son parcours devrait en être grandement facilité par l'exploitation de méthodes d'ingénierie déjà éprouvées dans d'autres disciplines. On s'attend entre autre à ce que l'utilisation de logiciels de Conception Assistée par Ordinateur (CAO) diminue le temps et l’expertise nécessaires à la construction de voies métaboliques n'existant pas dans la nature. La première partie de cette thèse est dédiée à notre méthode de prédiction de voies métaboliques et à ses implémentations. Nous décrivons tout particulièrement RetroPath2.0, un outil de prédiction de réseaux de réactions mettant l'accent sur les applications de rétrosynthèse, et qui est construit pour être facilement extensible par la communauté. Dans la seconde partie, nous détaillons l'intérêt des biosenseurs intracellulaires pour l'ingénierie métabolique et introduisons SensiPath; une application web qui exploite un outil de prédiction de réactions pour concevoir des circuits métaboliques permettant la biodétection de composés pour lesquels aucun biosenseur direct n'est connu. Dans l'ensemble, cette thèse propose que les outils de bioCAO devraient permettre de révéler la créativité de leurs utilisateurs et encourager l'exploration de nouvelles applications. / Advances in systems and synthetic biology are fueling our ability to develop successful metabolic engineering applications for the sustainable production of bio-based chemicals. We can envision a future in which designer cells could be engineered to transform any carbon source into any target compound. This daunting task will be achieved by leveraging methods that proved themselves in other engineering disciplines. Among those, the use of Computer Aided Design(CAD) softwares is expected to reduce the amount of time and expert knowledge needed to design de novo metabolic pathways. The first part of this thesis is dedicated to our pathway prediction algorithm and its CAD implementations. Most notably, we will present RetroPath2.0, a versatile reaction network prediction framework focused on retrosynthesis that is built to be easily extensible by the community. In the second part, we will highlight the interest of intracellular biosensors for metabolic engineering and introduce SensiPath, a web application that uses a reaction prediction engine to design biosensing circuits for compounds for which no direct biosensors are known. Altogether, this thesis proposes that bioCAD tools should focus on empowering users’ creativity and encourage them to explore original applications.

Les buts de cette thèse sont doubles, et concernent les circuits métaboliques synthétiques, qui permettent de détecter des composants chimiques par transmission de signal et de faire du calcul en utilisant des enzymes. La première partie a consisté à développer des outils d’apprentissage actif et par renforcement pour améliorer la conception de circuits métaboliques et optimiser la biodétection et la bioproduction. Pour atteindre cet objectif, un nouvel algorithme (RetroPath3.0) fondé sur une recherche arborescente de Monte Carlo guidée par similarité est présenté. Cet algorithme, combiné à des règles de réaction apprises sur des données et des niveaux différents de promiscuité enzymatique, permet de focaliser l’exploration sur les composés et les chemins les plus prometteurs en bio-rétrosynthèse. Les chemins obtenus par rétrosynthèse peuvent être implémentés dans des cellules ou des systèmes acellulaires. Afin de concevoir le meilleur milieu pour optimiser la productivité du système, une méthode d’apprentissage actif qui explore efficacement l’espace combinatoire des composants du milieu a été développée.La deuxième partie a consisté à développer des méthodes d’analyse, pour générer des connaissances à partir de données biologiques, et modéliser les réponses de biocapteurs. Dans un premier temps, l’effet du nombre de copies de plasmides sur la sensibilité d’un biocapteur utilisant un facteur de transcription a été modélisé. Ensuite, en utilisant des systèmes acellulaires qui permettent un meilleur contrôle des variables expérimentales comme la concentration d’ADN, l’utilisation des ressources a été modélisée pour assurer que notre compréhension actuelle des phénomènes sous-jacents est suffisante pour rendre compte du comportement du circuit, en utilisant des modèles empiriques ou mécanistiques. Couplés aux outils de conception de circuits métaboliques, ces modèles ont ensuite permis de développer une nouvelle approche de calcul biologique, appelée perceptrons métaboliques.Dans l’ensemble, cette thèse présente des outils de conception et d’analyse pour les circuits métaboliques synthétiques. Ces outils ont été utilisés pour développer une nouvelle méthode permettant d’effectuer des calculs en biologie synthétique. / The aims of this thesis are two-fold, and centered on synthetic metabolic circuits, which perform sensing and computation using enzymes.The first part consisted in developing reinforcement and active learning tools to improve the design of metabolic circuits and optimize biosensing and bioproduction. In order to do this, a novel algorithm (RetroPath3.0) based on similarity-guided Monte Carlo Tree Search to improve the exploration of the search space is presented. This algorithm, combined with data-derived reaction rules and varying levels of enzyme promiscuity, allows to focus exploration on the most promising compounds and pathways for bio-retrosynthesis. As retrosynthesis-based pathways can be implemented in whole cell or cell-free systems, an active learning method to efficiently explore the combinatorial space of components for rational media optimization was also developed, to design the best media maximizing cell-free productivity.The second part consisted in developing analysis tools, to generate knowledge from biological data and model biosensor response. First, the effect of plasmid copy number on sensitivity of a transcription-factor based biosensor was modeled. Then, using cell-free systems allowing for broader control over the experimental factors such as DNA concentration, resource usage was modeled to ensure our current knowledge of underlying phenomenons is sufficient to account for circuit behavior, using either empirical models or mechanistic models. Coupled with metabolic circuit design, those models allowed us to develop a new biocomputation approach, called metabolic perceptrons.Overall, this thesis presents tools to design and analyse synthetic metabolic circuits, which are a novel way to perform computation in synthetic biology.