Le peptide RFRP-3 joue un rôle dans la régulation de l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadotrope des mammifères. Le but de cette étude était de déterminer l’implication du RFRP-3 dans la régulation de l’axe reproducteur du hamster Syrien. Nos résultats montrent que le RFRP-3 stimule l’axe gonadotrope chez le hamster Syrien mâle, tandis qu’il a des effets variables chez la femelle. En effet, chez la femelle le peptide inhibe l’axe reproducteur lorsqu’il est administré au moment du pic pré-ovulatoire de LH le jour du proestrus, et n’a pas d’effet pendant le diestrus. Nous avons poursuivi notre étude par la caractérisation des sites d’action du RFRP-3 chez le hamster Syrien, en démontrant que l’effet du peptide sur l’axe gonadotrope est médié directement ou indirectement par les neurones à GnRH. De plus, nous avons écarté l’hypothèse d’un effet hypophysiotrope du peptide chez cette espèce. Pour conclure, les résultats présentés soulèvent de nombreuses questions quant aux effets espèce- et genre-dépendants du RFRP-3 sur l’axe gonadotrope du mammifère. / RFRP-3 has been shown to play a role in the regulation of the mammalian hypothalamic-pituitary-gonadal axis. The aim of this work was to determine the involvement of RFRP-3 in the regulation of the Syrian hamster reproductive axis. We report unprecedented results indicating that RFRP-3 stimulates the male Syrian hamster gonadotrophic axis, whereas it has variable effects in female Syrian hamsters. Indeed, in females the peptide inhibits the reproductive axis at the time of the LH surge on the day of proestrus, and has no effect during diestrus. We went on to characterize RFRP-3 sites of action in the Syrian hamster brain, and show that the effect of the peptide on the gonadotrophic axis is mediated directly or indirectly via GnRH neurons. Moreover, we clearly rule out the possibility of a hypophysiotrophic effect of RFRP-3 in this species. Taken together, the present data raise interesting questions regarding species- and sex-dependent effects of RFRP-3 on the mammalian gonadotrophic axis.

Le RFRP est une neuropeptide impliqué dans la régulation de l’axe reproducteur, mais ses effets varient en fonction du sexe et des espèces. Le but de cette étude était de décrire en détails l’organisation du système RFRP et de caractériser son rôle dans le contrôle circadien et saisonnier de l’axe reproducteur de hamsters femelles. Les résultats montrent que le système RFRP est régulé par la photopériode et que son niveau d’expression est plus élevé chez les femelles que chez les mâles. Cela se traduit par des actions spécifiques sur l’axe gonadotrope femelle. En effet, L’activité des neurones à RFRP est diminuée au moment du pic pré-ovulatoire de LH et des injections centrales de RFRP-3 dans l’heure qui précède le pic de LH induisent une diminution de l’amplitude de la sécrétion de LH, démontrant une implication du RFRP dans la régulation circadienne du pic pré-ovulatoire de LH. Par ailleurs, des infusions chroniques de RFRP-3 chez des hamsters femelles sexuellement inactifs sont capables de réactiver le fonctionnement de l‘axe reproducteur, ce qui montre que le RFRP a un également un rôle régulateur essentiel dans le contrôle saisonnier de la reproduction. / RFRP neurons regulate the reproductive axis, however, their effects depend on species and sex. Here, we aimed at providing a neuroanatomical description of the RFRP system in the Syrian hamster and at investigating the role of RFRP in the daily and seasonal control of female reproduction. We show that besides being regulated by annual changes in photoperiod, the RFRP system is more strongly expressed in females than in males. In line with this, we unveil that RFRP has multiple roles in regulating female reproduction. RFRP neuronal activity is specifically reduced at the time of the pre-ovulatory LH surge and central RFRP-3 administration prior to the surge decreases LH peak levels, altogether pointing towards a daily down-regulation of the inhibitory RFRP signal necessary for proper generation of the LH surge. Moreover, chronic RFRP-3 infusion in sexually inactive females, with endogenous low RFRP expression, completely reactivates the reproductive axis. Taken together, we demonstrate that RFRP is a key component in the seasonal control of reproduction while at the same time specifically regulating cyclic events controlling reproductive activity in females.

Fertility is dependent on the precisely orchestrated communication of an array of effectors within the reproductive axis, all of which impinge on gonadotropin-releasing hormone (GnRH) neurons. A novel reproductive inhibitor was identified in avian species and growing evidence suggests that the functional mammalian homologue, RFamide-related peptide-3 (RFRP-3 or GnIH) can inhibit GnRH neuronal activity and gonadotropin release. To date, the regulation and effects of RFRP-3 at the hypothalamic level are poorly understood. We established an Rfrp-expressing neuronal cell model to investigate the mechanisms of transcriptional regulation of the genes for RFRP and the RFRP receptor, GPR147 by dexamethasone and estradiol. We show that the RFRP system is a direct target for stress-associated transcriptional regulation. Further, employing a novel GnRH-secreting cell line, we report that GnRH neurons express Gpr147 and RFRP-3 represses the transcription of GnRH. These data further our understanding of the level and regulatory effects at which RFRP-3 modulates reproduction.

Fertility is dependent on the precisely orchestrated communication of an array of effectors within the reproductive axis, all of which impinge on gonadotropin-releasing hormone (GnRH) neurons. A novel reproductive inhibitor was identified in avian species and growing evidence suggests that the functional mammalian homologue, RFamide-related peptide-3 (RFRP-3 or GnIH) can inhibit GnRH neuronal activity and gonadotropin release. To date, the regulation and effects of RFRP-3 at the hypothalamic level are poorly understood. We established an Rfrp-expressing neuronal cell model to investigate the mechanisms of transcriptional regulation of the genes for RFRP and the RFRP receptor, GPR147 by dexamethasone and estradiol. We show that the RFRP system is a direct target for stress-associated transcriptional regulation. Further, employing a novel GnRH-secreting cell line, we report that GnRH neurons express Gpr147 and RFRP-3 represses the transcription of GnRH. These data further our understanding of the level and regulatory effects at which RFRP-3 modulates reproduction.