Thesis (MSc(Med)(Pharmacy))University of Limpopo (Medunsa Campus), 2010 / Introduction: The aim of this study was to identify and assess compliance with published radiopharmacy procedures in the radiopharmacy units in the Departments of Nuclear Medicine at Steve Biko Academic Hospital, Pretoria and Dr. George Mukhari Hospital, Ga-rankuwa. Objectives: To identify current written SOPs in use by the selected hospitals and to compare them with the two selected audit documents. To describe the Operational Levels (OLs) according to the IAEA classification, staffing and workload of the selected radiopharmacy units. To assess the two selected radiopharmacy units for compliance with the South African Department of Radiation Control audit criteria and the International Atomic Energy Agency Operational Guidance on Hospital Radiopharmacy (IAEA IOG). To obtain the views of staff at operational, clinical and managerial level regarding constraints in the work situation and the potential implementation of „best practice‟ approaches. To identify the elements from the IAEA IOG (IAEA 2008), which are realistically achievable in the South African hospital setting. To compile a comparative report of the assessment and to make recommendations for practice improvement. Method: Quality assurance audit documents (local and international) for “Hot” Laboratories were sourced and compared. Only three radiopharmacy audit documents could be sourced (namely the South African Department of Radiation Control (DOH, 2007), the International Atomic Energy Agency, Operational Guidance on Hospital Radiopharmacy (IAEA, 2008) and United Kingdom Radiopharmacy Group, Radiopharmacy audit (United Kingdom, 2006). The most stringent of these documents the IAEA IOG was selected and was used to assess the equipment, facilities, practices and work flow in the selected radiopharmacy units. A pilot study was conducted at the Nuclear Medicine Department in Tygerberg Hospital to get a clear understanding of the IOG audit document and to develop a system with which to approach the audit of the two study sites. The numbers and qualifications of staff involved in preparation of radiopharmaceuticals were documented as part of the audit. The IOG audit was conducted in the Nuclear Medicine Departments of the two Gauteng Academic Hospitals. Key informants who included radiopharmacists with international experience, currently working in South Africa and the HODs of the Nuclear Medicine Departments audited. The IOG audit results together with the FGD and Key informant information were used to compile recommendations. Results: For anonymity, the hospitals are referred to as hospital X and Y in the results. In both hospitals the chief radiographer is responsible for the radiopharmacy unit. In Hospital X xiii this responsibility is shared with the medical physicist. The radiographers that work in both hospitals have had specific “hot” laboratory training. Neither hospital has a formal system of radiopharmaceutical record keeping, nor do they compile or review their SOPs in any formal or regular way. Neither hospital performs an annual performance review to check the competencies of their staff. Hospital X has equipment that was not in use at the time the research was conducted. Both hospitals are authorised to handle certain radionuclides and radiopharmaceuticals/kits. Hospital Y offers a wider range of Nuclear Medicine services as compared to Hospital X. Hospital Y had already conducted the IAEA Nuclear Medicine IOG Hospital Radiopharmacy audit on their facility, whereas Hospital X had not. Hospital Y, when assessed on verifiable items, met 70 to 100% the required standards for class A items for all components apart from staff at OL2, dispensing protocols and waste management. Hospital X met 70 to 100% of standards only for staff at OL1, facilities and purchasing. In the components of staff at OL2, dispensing, preparation, quality assurance and waste management, the percentages of items where standards were met were much lower at only 12.5 to 55%. In terms of the ease of administration of the IAEA IOG audit, the researcher found that some of the audit items (references) were difficult to interpret because they were presented as multiple questions, some were duplicated, and some lacked clarity. Conclusion: It can be concluded from the results that the one shortfall that both hospitals share is in terms of documentation and record keeping. Both the hospitals‟ waste management procedures need to be documented. Neither hospital has a radiopharmacists in charge of the radiopharmacy unit. Recommendations: Recommendations are made in terms of staff training, facility upgrades and the introduction of formal standard operating procedures (SOPs) and log books for batch traceability in both Hospitals. Radiopharmacist involvement is recommended. Since there are not enough trained radiopharmacists in South Africa, it could be a part-time function of those qualified or they could share responsibility for more than one radiopharmacy. The audit questions could be revised in order to eliminate factors that were noted by the researcher such as multiple questions, duplication and ambiguity. The IAEA is commended for its role in the promotion of Nuclear Medicine and Radiopharmacy training and audits. Regional summaries of audit results should be available from the IAEA to aid comparative benchmarking and monitoring of progress over time.

Submitted by Almir Azevedo (barbio1313@gmail.com) on 2018-08-13T12:30:08Z No. of bitstreams: 1 dissertação mestrado ien 2018 Juliane de Sá Carvalho.pdf: 773861 bytes, checksum: 2659032c499066d29bd53a810450aa21 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-08-13T12:30:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 dissertação mestrado ien 2018 Juliane de Sá Carvalho.pdf: 773861 bytes, checksum: 2659032c499066d29bd53a810450aa21 (MD5) Previous issue date: 2018-06 / A Farmácia nuclear ou radiofarmácia de um serviço de medicina nuclear é o setor responsável, entre outras atividades, pelo preparo e dispensação dos radiofármacos. Para que a prática dos indivíduos ocupacionalmente expostos neste ambiente aconteça em condições seguras, devem ser seguidos requisitos básicos de proteção radiológica e devem ser garantidas ações para a qualificação e treinamento destes profissionais, visando o aprimoramento e compreensão dos aspectos de radioproteção em suas respectivas funções. Requisitos de radioproteção são dispostos pelas normas da CNEN, pelas regulamentações da ANVISA e por recomendações internacionais de organizações relevantes ligadas à proteção radiológica. A experiência e situações específicas da rotina dos profissionais também agregam informações a respeito dos cuidados a serem tomados na manipulação de radionuclídeos. Logo, há uma profusão de informação em diferentes fontes sobre os aspectos que devem ser levados em consideração em treinamentos. Diante disto, este trabalho objetiva unificar os requisitos de segurança e proteção radiológica, referentes à infraestrutura e atividades da radiofarmácia de um serviço de medicina nuclear, com vistas a subsidiar treinamentos de indivíduos ocupacionalmente expostos nesses ambientes. Para isto, foi realizada a análise de recomendações, normas e regulamentações específicas para radiofarmácia, e foi realizado o acompanhamento in loco dos procedimentos. Acredita-se que os parâmetros obtidos na unificação poderão servir de plataforma para treinamento dos profissionais da radiofarmácia de serviços de medicina nuclear. / The nuclear pharmacy or radiopharmacy from a nuclear medicine service is the sector responsible, among other activities, for preparation and dispensing of radiopharmaceuticals. For the practice of occupationally exposed individuals in this environment occurs under safe conditions, basic requirements for radiation protection must be followed and actions must be guaranteed for the qualification and training of these professionals aiming at improving and understanding aspects of radioprotection in their respective functions. Radioprotection requirements are established by CNEN norms, ANVISA regulations and international recommendations of relevant organizations related to radiation protection. The routine situations of professionals also aggregate information regarding the care to be taken in dealing with radionuclides. Therefore, there is a plenty of information on aspects that should be taken into account in training. In view of this, the work aims to unify the requirements of safety and radiological protection, referring to the infrastructure and activities of the radiopharmacy of a nuclear medicine service, as a subsidy for the training of occupationally exposed individuals in these environments. For this, the analysis of recommendations, norms and regulations, specific for radiopharmacy was realized, and on-site monitoring of radiopharmaceuticals was performed. It is believed that the parameters obtained in the unification may serve as a training platform for radiopharmacy professionals of nuclear medicine services.

A expansão do desenvolvimento de radionuclídeos para uso em terapia de tumores, permite que técnicas de tratamento de tumores sejam mais seletivas e adequadas. Novos agentes têm como finalidade reduzir o tempo de tratamento e acelerar o tempo de recuperação de muitos pacientes. O principal objetivo deste trabalho é o desenvolvimento de microesferas de ácido lático e resina marcadas com Hólmio-166, para que se obtenha um radiofármaco que possa oferecer um tratamento localizado do tumor e, portanto para que se tenha a máxima irradiação do tumor e a diminuição dos efeitos de toxicidade nos tecidos adjacentes saudáveis. A metástase hepática é a principal causa de morte de pacientes com câncer de colo retal, para estes pacientes a resposta da quimioterapia e da radioterapia é baixa. Uma alternativa é a radioterapia interna seletiva utilizando microesferas marcadas com Hólmio-166, um emissor b (Emax=1,84 MeV), com um alcance máximo no tecido de 8,4mm e emissor de fótons (81 keV, 6,2%), apropriado para a aquisição de imagens. A produção de Hólmio-166 é possível no reator nuclear IEA-R1 (IPEN-CNEN/SP), um reator de pesquisa com baixo fluxo de nêutrons. O Hólmio tem uma abundância de 100% na natureza e seção de choque de 64 barns. Isso permite produzir uma atividade de 344mCi (~12GBq) (reator IEA-R1, 60 horas, 4,0x 1013n .s-1.cm-2), o suficiente para produção de doses terapêuticas. As resinas de troca catiônica, AG50W-X2, AG50W-X8, Amberlite, Sephadex e Sepharose, foram marcadas com 166Ho. Todas elas apresentaram um ótimo resultado de marcação. As resinas AG50W-X2, AG50W-X8, Amberlite e Sephadex não têm o tamanho de partícula ideal para terapia de tumores hepáticos, porém foi proposto que partículas com tamanho entre 100-450 m podem ser usadas no tratamento de tumores de cabeça e pescoço. A resina Sepharose tem as características essenciais para terapia de tumores hepáticos. Entretanto, estudos in vivo devem ser realizados para comprovar a sua eficácia. O preparo das microesferas de ácido lático não foi bem sucedido, mas a primeira fase da preparação apresentou bons resultados. / A surge in research activity is expanding the applications for therapeutic radiopharmaceuticals, which are employing more sophisticated targeting methodologies and more appropriate therapeutic isotopes for the tumors being treated. These new agents will reduce treatment time and accelerate recovery for many patients. The aim of this work is the development of resin-based and acid lacticbased microspheres labeled with 166Ho, in order to obtain selective delivery of radioisotopes to the tumor, thus maximizing the irradiation effect while sparing toxicity to the surrounding healthy liver. Liver metastases cause the majority of deaths from colorectal cancer, and response to chemotherapy and external radiotheraphy is poor. An alternative is an internal radionuclide therapy using microspheres labeled with 166Ho, a beta minus emitter (Emax=1.84 MeV), with maximum tissue range 8.4 mm, that also emits photons (81keV, 6.2%) suitable for imaging. The production of 166Ho is feasible in the IEA-R1 Reactor at IPEN-CNEN/SP, a low power reactor with low neutron fluxes. The nuclear reaction has a cross section of 64 barns and 165Ho has a natural abundance of 100%. It is possible to produce 344 mCi (~12GBq) (IEA-R1 Reactor, 60 hours, 4,0x 1013n .s-1.cm-2) a sufficient therapeutic dose, depending on the demand of doses. The cation exchange resins, AG50W-X2, AG50W-X8, Amberlite, Sephadex and Sepharose, were labeled with 166Ho. All the resins showed a very good retention. Although AG50W-X2, AG50W-X8, Amberlite and Sephadex did not have the right particle size, it is suggested that particles of 100-450 m could be used in the treatment of head-and-neck tumours. Sepharose labeled with 166Ho has essential characteristics for treatment liver therapy. However, further in vivo studies should be performed to prove its effectiveness. The preparation of acid lactic-based microspheres was not successful, but the first step of the preparation was very effective.

A expansão do desenvolvimento de radionuclídeos para uso em terapia de tumores, permite que técnicas de tratamento de tumores sejam mais seletivas e adequadas. Novos agentes têm como finalidade reduzir o tempo de tratamento e acelerar o tempo de recuperação de muitos pacientes. O principal objetivo deste trabalho é o desenvolvimento de microesferas de ácido lático e resina marcadas com Hólmio-166, para que se obtenha um radiofármaco que possa oferecer um tratamento localizado do tumor e, portanto para que se tenha a máxima irradiação do tumor e a diminuição dos efeitos de toxicidade nos tecidos adjacentes saudáveis. A metástase hepática é a principal causa de morte de pacientes com câncer de colo retal, para estes pacientes a resposta da quimioterapia e da radioterapia é baixa. Uma alternativa é a radioterapia interna seletiva utilizando microesferas marcadas com Hólmio-166, um emissor b (Emax=1,84 MeV), com um alcance máximo no tecido de 8,4mm e emissor de fótons (81 keV, 6,2%), apropriado para a aquisição de imagens. A produção de Hólmio-166 é possível no reator nuclear IEA-R1 (IPEN-CNEN/SP), um reator de pesquisa com baixo fluxo de nêutrons. O Hólmio tem uma abundância de 100% na natureza e seção de choque de 64 barns. Isso permite produzir uma atividade de 344mCi (~12GBq) (reator IEA-R1, 60 horas, 4,0x 1013n .s-1.cm-2), o suficiente para produção de doses terapêuticas. As resinas de troca catiônica, AG50W-X2, AG50W-X8, Amberlite, Sephadex e Sepharose, foram marcadas com 166Ho. Todas elas apresentaram um ótimo resultado de marcação. As resinas AG50W-X2, AG50W-X8, Amberlite e Sephadex não têm o tamanho de partícula ideal para terapia de tumores hepáticos, porém foi proposto que partículas com tamanho entre 100-450 m podem ser usadas no tratamento de tumores de cabeça e pescoço. A resina Sepharose tem as características essenciais para terapia de tumores hepáticos. Entretanto, estudos in vivo devem ser realizados para comprovar a sua eficácia. O preparo das microesferas de ácido lático não foi bem sucedido, mas a primeira fase da preparação apresentou bons resultados. / A surge in research activity is expanding the applications for therapeutic radiopharmaceuticals, which are employing more sophisticated targeting methodologies and more appropriate therapeutic isotopes for the tumors being treated. These new agents will reduce treatment time and accelerate recovery for many patients. The aim of this work is the development of resin-based and acid lacticbased microspheres labeled with 166Ho, in order to obtain selective delivery of radioisotopes to the tumor, thus maximizing the irradiation effect while sparing toxicity to the surrounding healthy liver. Liver metastases cause the majority of deaths from colorectal cancer, and response to chemotherapy and external radiotheraphy is poor. An alternative is an internal radionuclide therapy using microspheres labeled with 166Ho, a beta minus emitter (Emax=1.84 MeV), with maximum tissue range 8.4 mm, that also emits photons (81keV, 6.2%) suitable for imaging. The production of 166Ho is feasible in the IEA-R1 Reactor at IPEN-CNEN/SP, a low power reactor with low neutron fluxes. The nuclear reaction has a cross section of 64 barns and 165Ho has a natural abundance of 100%. It is possible to produce 344 mCi (~12GBq) (IEA-R1 Reactor, 60 hours, 4,0x 1013n .s-1.cm-2) a sufficient therapeutic dose, depending on the demand of doses. The cation exchange resins, AG50W-X2, AG50W-X8, Amberlite, Sephadex and Sepharose, were labeled with 166Ho. All the resins showed a very good retention. Although AG50W-X2, AG50W-X8, Amberlite and Sephadex did not have the right particle size, it is suggested that particles of 100-450 m could be used in the treatment of head-and-neck tumours. Sepharose labeled with 166Ho has essential characteristics for treatment liver therapy. However, further in vivo studies should be performed to prove its effectiveness. The preparation of acid lactic-based microspheres was not successful, but the first step of the preparation was very effective.

Há mais de 50 anos os geradores de 68Ge/68Ga vêm sendo desenvolvidos, obtendo o 68Ga sem a necessidade da instalação de um cíclotron próximo à radiofarmácia ou ao centro hospitalar que tenha um PET/CT. O 68Ga é um emissor de pósitron com baixa emissão de fóton (β+, 89%, 1077 keV) e meia vida de 67,7 minutos, compatível com a farmacocinética de moléculas de baixo peso molecular, como peptídeos e fragmentos de anticorpos. Além disso, a química do Ga permite a ligação estável com agentes quelantes acoplados com peptídeos, como o DOTA. Todas estas características do 68Ga aliado a tecnologia PET/CT permitiram avanços em imagem molecular, como no diagnóstico de doenças de origem neuroendócrina. Entretanto, o eluato de 68Ga proveniente dos geradores de 68Ge/68Ga comerciais, ainda contém altos níveis de contaminantes, como o 68Ge e outros metais que competem quimicamente com o 68Ga, como o Fe3+ e Zn2+ e, como consequência, há redução do rendimento de marcação com biomoléculas. Quanto menor a quantidade de impurezas no eluato, a competição entre o peptídeo radiomarcado e peptídeo não marcado será menor e a qualidade de imagem será melhor, por isso existe a necessidade de diminuir a quantidade destes metais. Portanto, os objetivos deste trabalho são avaliar os métodos de purificação do 68Ga para a marcação de biomoléculas, com ênfase no estudo das impurezas químicas presentes nos radioisótopos primários, e desenvolver um método de purificação inédito. Diversos métodos de purificação foram estudados. Na purificação em resina catiônica tradicional e comercial, em que o 68Ga é adsorvido em resina catiônica e eluído em uma solução de acetona/ácido, a resina utilizada não é disponível comercialmente. Várias resinas catiônicas foram testadas simulando o processo comercial, e o uso das menores partículas da resina catiônica AG50W-X4 (200-400 mesh) foi a que apresentou os melhores resultados. Um método inovador foi a cromatografia por extração, onde o éter diisopropílico é adsorvido em resina XAD 16 e o 68Ga eluído em água deionizada. Apesar dos resultados de recuperação do 68Ga e a separação entre o 68Ga e o 65Zn terem sido bons, não houve reprodutibilidade na purificação dos metais. O método mais promissor e inédito foi a purificação do 68Ga em resina catiônica em meio básico que apresentou bons resultados, principalmente em relação à redução do Zn (98 ± 2)%, o contaminante químico encontrado em maior abundância no eluato de 68Ga. A redução total de impurezas foi (95 ± 4)%. Os peptídeos DOTATOC/DOTATATO foram marcados com o 68Ga em três diferentes formas: purificado em meio básico, por extração por solventes e sem a purificação prévia, o melhor resultado de rendimento de marcação do 68Ga DOTATATO foi obtido após a purificação do 68Ga em meio básico, comprovando a eficiência do processo. / For more than fifty years, the long-lived 68Ge/68Ga generators have been in development, obtaining 68Ga without the need of having in house cyclotron, which is a considerable convenience for PET centers that have no nearby cyclotrons. 68Ga decays 89% by positron emission and low photon emission (1077 keV) and the physical half life of 67.7 minutes is compatible with the pharmacokinetics of low biomolecular weight substances like peptides and antibody fragments. Moreover, its established metallic chemistry allows it to be stably bound to the carrier peptide sequence via a suitable bifunctional chelator, such as DOTA. All these reasons together with the technology of PET/CT allowed advances in molecular imaging, in particular in the diagnosis of neuroendocrine diseases. However, the eluate from the commercial 68Ge/68Ga generators still contains high levels of long lived 68Ge, besides other metallic impurities, which competes with 68Ga with a consequent reduction of the labeling yield of biomolecules, such as Fe3+ and Zn2+. Thus, the lower the amount of impurities in the eluate, the competition between the radiolabeled and unlabeled peptide by the receptor will be smaller and the quality of imaging will be better, a subsequent purification step is needed after the generator elution. The aim of this work is to evaluate different purifications methods of 68Ga to label biomolecules, with emphasis on the study of the chemical impurities contained in the eluate and to develop a new purification method. Several purification methods were studied. Many cationic resin were tested simulating the commercial process. 68Ga is adsorbed in cationic resin, which is not commercial available and eluted in acid/acetone solution. The use of minor particles of cationic resin AG50W-X4 (200-400 mesh) showed the best results. An innovate method was the extraction chromatography, wich is based on the absorption of diisopropyl ether in XAD 16 and 68Ga recovery in deionized water. Although the results regarding to 68Ga recovery and the radiochemical separation between 68Ga and 65Zn were excellent, there was no reproducibility on the purification of metals. The most promising and innovative method was the 68Ga purification performed by cationic resin in basic media, which presented the best results, especially regarding the Zn reduction (98 ± 2)%, the chemical contaminant found in great abundance in 68Ga eluate. The total impurities reduction was (95 ± 4)%. The peptides DOTATOC/DOTATATE were labeled 68Ga in three different forms: purified 68Ga in basic solution, through solvent extraction and no purified 68Ga. The best result was achieved with DOTATATE labeling with purified 68Ga in basic media, proving the purification process efficiency.

O 123I e 131I são dois radioisótopos de iodo amplamente utilizados em medicina nuclear. O 123I é utilizado para diagnóstico através da técnica de SPECT e produzido no IPEN em cíclotron a partir da reação 124Xe (p,2n)123Cs->123Xe-> 123I. Já o 131I pode ser utilizado tanto para o diagnóstico quanto para o tratamento devido às suas características físicas de decaimento β- e sua elevada emissão de raios-γ. Sua produção no IPEN é realizada utilizando um reator nuclear a partir da reação indireta: 130Te(n, γ)->131Te->131I, onde são irradiados alvos contendo Te. Os radiofármacos preparados com estes radioisótopos passam por um rigoroso controle de qualidade onde a pureza química dos radioisótopos primários 123I e 131I está dentro dos limites estabelecidos atualmente. Entretanto, a presença de alguns contaminantes químicos prejudica a marcação de biomoléculas (anticorpos monoclonais e peptídeos) que produziriam radiofármacos de primeira geração para a área de oncologia. Com isso, o objetivo deste trabalho consiste na obtenção de um método de purificação dos radionuclídeos 123I e 131I para uma maior eficiência na marcação de biomoléculas, estabelecendo também controle do processo nos métodos de produção destes radioisótopos. A metodologia foi dividida em 3 etapas: Determinação da pureza radionuclídica através da análise de amostras de 123I e 131I no detector de germânio-hiperpuro (HPGe), determinação da pureza química de 123I e 131I através da técnica de ICP-OES e análise do comportamento de 131I em diversos adsorvedores para posterior utilização dos adsorvedores mais adequados para os testes de purificação, analisando o comportamento dos possíveis contaminantes. Quanto a pureza radionuclídica, pode-se observar a presença de radionuclídeos de Te e Co nas amostras de 131I e radionuclídeos de Te, Tc e Co para 123I. A análise de pureza química determinou a presença principalmente de Al e Mo nas amostras de 123I, provenientes do material do porta-alvo e da janela do porta-alvo e Al e Te nas amostras de 131I, provenientes da cápsula de Al utilizada na irradiação e do alvo, respectivamente. O estudo de retenção e eluição de 131I selecionou os meios adsorvedores mais promissores para sua purificação, no caso a resina catiônica Dowex 50WX4 que apresentou excelente eluição de 131I e retenção das impurezas radionuclídicas presentes em sua solução. / The 123I and 131I are iodine radioisotopes widely used in Nuclear Medicine. The radioisotope 123I is used in diagnosis through the SPECT technique and is routinely produced at IPEN in cyclotron through the reaction: 124Xe (p, 2n) 123Cs -> 123Xe -> 123I. The radioisotope 131I is used both in diagnosis and therapy due to its physical characteristics of decay by β- and its γ-ray emissions that are softened with the use of specific collimators for diagnosis. It is routinely produced at IPEN using the nuclear reactor through the indirect reaction: 130Te (n, γ) ->131Te -> 131I, irradiating compounds containing Te. The radiopharmaceuticals prepared with these radioisotopes go through rigorous quality control tests and the chemical purity of the primary radioisotopes 123I and 131I are within the permissible limits currently defined. However, the presence of some chemical contaminants can prejudice the biomolecules labeling (monoclonal antibodies and peptides), that will produce radiopharmaceuticals of first generation to the oncology area. The aim of this work was to obtain a new purification method of these radioisotopes, allowing the labeling of biomolecules and also to established a process control on those radioisotopes. The methodology was separated on 3 steps: Evaluation of 123I e 131I radionuclidic purity using a hiperpure germanium detector, chemical purity using ICP-OES and the retention and elution study of 131I in several absorbers to choose the most appropriate for the purification tests analyzing the behavior of the possible contaminants. The radionuclidic analyses showed the presence of Te and Co on 131I samples and Te, Tc e Co on 123I samples. The chemical purity analyses showed the presence of Al and Mo in 123I, coming from the window material of the target holder and the presence of Al and Te in 131I samples, coming from the target holder and the target, respectively. The retention and elution study selected the most promising adsorber to the purification technique, in this case, the Dowex 50WX4 cationic exchange that showed an excellent 131I elution and the retention of radionuclidic and chemical impurities present in the solution.

O 123I e 131I são dois radioisótopos de iodo amplamente utilizados em medicina nuclear. O 123I é utilizado para diagnóstico através da técnica de SPECT e produzido no IPEN em cíclotron a partir da reação 124Xe (p,2n)123Cs->123Xe-> 123I. Já o 131I pode ser utilizado tanto para o diagnóstico quanto para o tratamento devido às suas características físicas de decaimento β- e sua elevada emissão de raios-γ. Sua produção no IPEN é realizada utilizando um reator nuclear a partir da reação indireta: 130Te(n, γ)->131Te->131I, onde são irradiados alvos contendo Te. Os radiofármacos preparados com estes radioisótopos passam por um rigoroso controle de qualidade onde a pureza química dos radioisótopos primários 123I e 131I está dentro dos limites estabelecidos atualmente. Entretanto, a presença de alguns contaminantes químicos prejudica a marcação de biomoléculas (anticorpos monoclonais e peptídeos) que produziriam radiofármacos de primeira geração para a área de oncologia. Com isso, o objetivo deste trabalho consiste na obtenção de um método de purificação dos radionuclídeos 123I e 131I para uma maior eficiência na marcação de biomoléculas, estabelecendo também controle do processo nos métodos de produção destes radioisótopos. A metodologia foi dividida em 3 etapas: Determinação da pureza radionuclídica através da análise de amostras de 123I e 131I no detector de germânio-hiperpuro (HPGe), determinação da pureza química de 123I e 131I através da técnica de ICP-OES e análise do comportamento de 131I em diversos adsorvedores para posterior utilização dos adsorvedores mais adequados para os testes de purificação, analisando o comportamento dos possíveis contaminantes. Quanto a pureza radionuclídica, pode-se observar a presença de radionuclídeos de Te e Co nas amostras de 131I e radionuclídeos de Te, Tc e Co para 123I. A análise de pureza química determinou a presença principalmente de Al e Mo nas amostras de 123I, provenientes do material do porta-alvo e da janela do porta-alvo e Al e Te nas amostras de 131I, provenientes da cápsula de Al utilizada na irradiação e do alvo, respectivamente. O estudo de retenção e eluição de 131I selecionou os meios adsorvedores mais promissores para sua purificação, no caso a resina catiônica Dowex 50WX4 que apresentou excelente eluição de 131I e retenção das impurezas radionuclídicas presentes em sua solução. / The 123I and 131I are iodine radioisotopes widely used in Nuclear Medicine. The radioisotope 123I is used in diagnosis through the SPECT technique and is routinely produced at IPEN in cyclotron through the reaction: 124Xe (p, 2n) 123Cs -> 123Xe -> 123I. The radioisotope 131I is used both in diagnosis and therapy due to its physical characteristics of decay by β- and its γ-ray emissions that are softened with the use of specific collimators for diagnosis. It is routinely produced at IPEN using the nuclear reactor through the indirect reaction: 130Te (n, γ) ->131Te -> 131I, irradiating compounds containing Te. The radiopharmaceuticals prepared with these radioisotopes go through rigorous quality control tests and the chemical purity of the primary radioisotopes 123I and 131I are within the permissible limits currently defined. However, the presence of some chemical contaminants can prejudice the biomolecules labeling (monoclonal antibodies and peptides), that will produce radiopharmaceuticals of first generation to the oncology area. The aim of this work was to obtain a new purification method of these radioisotopes, allowing the labeling of biomolecules and also to established a process control on those radioisotopes. The methodology was separated on 3 steps: Evaluation of 123I e 131I radionuclidic purity using a hiperpure germanium detector, chemical purity using ICP-OES and the retention and elution study of 131I in several absorbers to choose the most appropriate for the purification tests analyzing the behavior of the possible contaminants. The radionuclidic analyses showed the presence of Te and Co on 131I samples and Te, Tc e Co on 123I samples. The chemical purity analyses showed the presence of Al and Mo in 123I, coming from the window material of the target holder and the presence of Al and Te in 131I samples, coming from the target holder and the target, respectively. The retention and elution study selected the most promising adsorber to the purification technique, in this case, the Dowex 50WX4 cationic exchange that showed an excellent 131I elution and the retention of radionuclidic and chemical impurities present in the solution.

Há mais de 50 anos os geradores de 68Ge/68Ga vêm sendo desenvolvidos, obtendo o 68Ga sem a necessidade da instalação de um cíclotron próximo à radiofarmácia ou ao centro hospitalar que tenha um PET/CT. O 68Ga é um emissor de pósitron com baixa emissão de fóton (β+, 89%, 1077 keV) e meia vida de 67,7 minutos, compatível com a farmacocinética de moléculas de baixo peso molecular, como peptídeos e fragmentos de anticorpos. Além disso, a química do Ga permite a ligação estável com agentes quelantes acoplados com peptídeos, como o DOTA. Todas estas características do 68Ga aliado a tecnologia PET/CT permitiram avanços em imagem molecular, como no diagnóstico de doenças de origem neuroendócrina. Entretanto, o eluato de 68Ga proveniente dos geradores de 68Ge/68Ga comerciais, ainda contém altos níveis de contaminantes, como o 68Ge e outros metais que competem quimicamente com o 68Ga, como o Fe3+ e Zn2+ e, como consequência, há redução do rendimento de marcação com biomoléculas. Quanto menor a quantidade de impurezas no eluato, a competição entre o peptídeo radiomarcado e peptídeo não marcado será menor e a qualidade de imagem será melhor, por isso existe a necessidade de diminuir a quantidade destes metais. Portanto, os objetivos deste trabalho são avaliar os métodos de purificação do 68Ga para a marcação de biomoléculas, com ênfase no estudo das impurezas químicas presentes nos radioisótopos primários, e desenvolver um método de purificação inédito. Diversos métodos de purificação foram estudados. Na purificação em resina catiônica tradicional e comercial, em que o 68Ga é adsorvido em resina catiônica e eluído em uma solução de acetona/ácido, a resina utilizada não é disponível comercialmente. Várias resinas catiônicas foram testadas simulando o processo comercial, e o uso das menores partículas da resina catiônica AG50W-X4 (200-400 mesh) foi a que apresentou os melhores resultados. Um método inovador foi a cromatografia por extração, onde o éter diisopropílico é adsorvido em resina XAD 16 e o 68Ga eluído em água deionizada. Apesar dos resultados de recuperação do 68Ga e a separação entre o 68Ga e o 65Zn terem sido bons, não houve reprodutibilidade na purificação dos metais. O método mais promissor e inédito foi a purificação do 68Ga em resina catiônica em meio básico que apresentou bons resultados, principalmente em relação à redução do Zn (98 ± 2)%, o contaminante químico encontrado em maior abundância no eluato de 68Ga. A redução total de impurezas foi (95 ± 4)%. Os peptídeos DOTATOC/DOTATATO foram marcados com o 68Ga em três diferentes formas: purificado em meio básico, por extração por solventes e sem a purificação prévia, o melhor resultado de rendimento de marcação do 68Ga DOTATATO foi obtido após a purificação do 68Ga em meio básico, comprovando a eficiência do processo. / For more than fifty years, the long-lived 68Ge/68Ga generators have been in development, obtaining 68Ga without the need of having in house cyclotron, which is a considerable convenience for PET centers that have no nearby cyclotrons. 68Ga decays 89% by positron emission and low photon emission (1077 keV) and the physical half life of 67.7 minutes is compatible with the pharmacokinetics of low biomolecular weight substances like peptides and antibody fragments. Moreover, its established metallic chemistry allows it to be stably bound to the carrier peptide sequence via a suitable bifunctional chelator, such as DOTA. All these reasons together with the technology of PET/CT allowed advances in molecular imaging, in particular in the diagnosis of neuroendocrine diseases. However, the eluate from the commercial 68Ge/68Ga generators still contains high levels of long lived 68Ge, besides other metallic impurities, which competes with 68Ga with a consequent reduction of the labeling yield of biomolecules, such as Fe3+ and Zn2+. Thus, the lower the amount of impurities in the eluate, the competition between the radiolabeled and unlabeled peptide by the receptor will be smaller and the quality of imaging will be better, a subsequent purification step is needed after the generator elution. The aim of this work is to evaluate different purifications methods of 68Ga to label biomolecules, with emphasis on the study of the chemical impurities contained in the eluate and to develop a new purification method. Several purification methods were studied. Many cationic resin were tested simulating the commercial process. 68Ga is adsorbed in cationic resin, which is not commercial available and eluted in acid/acetone solution. The use of minor particles of cationic resin AG50W-X4 (200-400 mesh) showed the best results. An innovate method was the extraction chromatography, wich is based on the absorption of diisopropyl ether in XAD 16 and 68Ga recovery in deionized water. Although the results regarding to 68Ga recovery and the radiochemical separation between 68Ga and 65Zn were excellent, there was no reproducibility on the purification of metals. The most promising and innovative method was the 68Ga purification performed by cationic resin in basic media, which presented the best results, especially regarding the Zn reduction (98 ± 2)%, the chemical contaminant found in great abundance in 68Ga eluate. The total impurities reduction was (95 ± 4)%. The peptides DOTATOC/DOTATATE were labeled 68Ga in three different forms: purified 68Ga in basic solution, through solvent extraction and no purified 68Ga. The best result was achieved with DOTATATE labeling with purified 68Ga in basic media, proving the purification process efficiency.

Esta pesquisa desenvolveu uma nova metodologia para dar apóio ao planejamento estratégico, utilizando o processo de elaboração de mapas tecnológicos (TRM Technological Roadmaps), associado com a aplicação do processo de detecção de frentes emergentes de pesquisa em bases de dados de artigos científicos e de patentes. A inovação introduzida nesta pesquisa é a customização do processo de TRM à radiofarmácia e, especificamente, a sua associação à técnica de detecção de frentes emergentes de pesquisa, a fim de comprovar resultados e estabelecer uma nova metodologia muito útil ao planejamento estratégico desta área de negócios. A unidade de negócios DIRF Diretoria de Radiofarmácia do IPEN CNEN/SP foi utilizada como base do estudo e implementação desta metodologia apresentada neste trabalho. / This research aims the development of a new methodology to support the strategic planning, using the process of elaboration of technological maps (TRM - Technological Roadmaps), associated with application of the detection process of emerging fronts of research in databases of scientific publications and patents. The innovation introduced in this research is the customization of the process of TRM to the radiopharmacy and, specifically, its association to the technique of detection of emerging fronts of research, in order to prove results and to establish a new and very useful methodology to the strategic planning of this area of businesses. The business unit DIRF - Diretoria de Radiofarmácia - of IPEN CNEN/SP was used as base of the study and implementation of this methodology presented in this work.

Esta pesquisa desenvolveu uma nova metodologia para dar apóio ao planejamento estratégico, utilizando o processo de elaboração de mapas tecnológicos (TRM Technological Roadmaps), associado com a aplicação do processo de detecção de frentes emergentes de pesquisa em bases de dados de artigos científicos e de patentes. A inovação introduzida nesta pesquisa é a customização do processo de TRM à radiofarmácia e, especificamente, a sua associação à técnica de detecção de frentes emergentes de pesquisa, a fim de comprovar resultados e estabelecer uma nova metodologia muito útil ao planejamento estratégico desta área de negócios. A unidade de negócios DIRF Diretoria de Radiofarmácia do IPEN CNEN/SP foi utilizada como base do estudo e implementação desta metodologia apresentada neste trabalho. / This research aims the development of a new methodology to support the strategic planning, using the process of elaboration of technological maps (TRM - Technological Roadmaps), associated with application of the detection process of emerging fronts of research in databases of scientific publications and patents. The innovation introduced in this research is the customization of the process of TRM to the radiopharmacy and, specifically, its association to the technique of detection of emerging fronts of research, in order to prove results and to establish a new and very useful methodology to the strategic planning of this area of businesses. The business unit DIRF - Diretoria de Radiofarmácia - of IPEN CNEN/SP was used as base of the study and implementation of this methodology presented in this work.