Il a maintenant été établi, par plusieurs études anatomiques, physiologiques et biochimiques, que les composantes du cortex cérébelleux, telles que les cellules de Purkinje et les afférences des fibres moussues, sont organisées selon une compartimentalisation parasagittale. Dans le but d’établir si les limites de ces diverses zones longitudinales se conforment à un même plan d'organisation, nous avons comparé, chez le rat adulte, la distribution de la projection cérébelleuse des fibres moussues du noyau réticulaire latéral (NRL), obtenue par l’injection d’un traceur antérograde, à la compartimentation des cellules de Purkinje révélée par l’anticorps monoclonal mabQ113. Nos résultats suggèrent que les afférences réticulocérébelleuses démontrent une subdivision parasagittale plus fine que celle établie par les cellules de Purkinje. Il s’avère donc possible que ce raffinement des afférences du noyau réticulaire latéral corresponde fonctionnellement aux microzones du cervelet suggérées par Oscarsson (1976), et que des mécanismes compétitifs puissent conduire à cette fine subdivision. / Québec Université Laval, Bibliothèque 2019

Les études réalisées chez des patients amnésiques et chez les modèles animaux cérébro-lésionnels suggèrent que la formation hippocampique joue un rôle important dans la mémoire et l’apprentissage. Chez le rat, l’hippocampe semble particulièrement impliqué dans les tâches de mémoire spatiale. Toutefois, d’autres expériences montrent que la fonction de l’hippocampe varie selon certaines caractéristiques des stimuli à mémoriser, indépendamment de la dimension spatiale. Afin de tester cette dernière proposition, les travaux empiriques présentés dans ce mémoire évaluent, dans la tâche indicée du labyrinthe radial où chaque couloir est associé à un repère visuel exclusif, l’effet 1) de la distance entre la plate-forme centrale du labyrinthe et les stimuli visuels et 2) de la stabilité des positions relatives de ces stimuli sur la performance de rats avec lésion hippocampique. Les résultats montrent que ces deux variables influencent la performance des rats lésés comparativement à celle de rats contrôles, les taux de succès variant entre intacts ou médiocres selon les conditions expérimentales testées. Les déficits hippocampiques rapportés dans le présent mémoire indiquent donc que même quand une épreuve peut être résolue sans l’aide de la mémoire spatiale, l’intégrité de l’hippocampe peut s’avérer nécessaire. De plus, il semble que le subiculum, une structure adjacente à l’hippocampe, contribue aussi à la performance des rats dans le labyrinthe radial, l’un des constats les plus importants de ce mémoire. Les résultats appuient, dans l’ensemble, l’hypothèse voulant que l’implication de l’hippocampe varie selon les caractéristiques des stimuli à mémoriser, une interprétation également défendue par plusieurs travaux récents.

Un récent courant de recherches appuyé par des données anatomiques et comportementales laisse présager que la portion dorsale de l’hippocampe est responsable de la mémoire spatiale alors que la portion ventrale joue un rôle prédominant dans les comportements d’anxiété et de peur. L’expérience présentée dans ce mémoire vise à évaluer cette hypothèse en comparant un groupe de rats avec lésion de l’hippocampe dorsal, un groupe de rats avec lésion de l’hippocampe ventral et un groupe de rats contrôles dans deux tâches de mémoire de travail spatiale: la version classique du labyrinthe radial et la tâche de non appariement spatial dans le labyrinthe en T. Contrairement à la lésion ventrale, la lésion dorsale provoque un déficit d’apprentissage dans les deux tâches. Toutefois, les analyses histologiques démontrent que c’est un dommage involontaire au subiculum dorsal, combiné à la lésion de l’hippocampe dorsal, qui est responsable du déficit obtenu dans la tâche de non appariement spatial. / Recently, evidences from anatomical and behavioral studies have suggested that the dorsal portion of the hippocampus assume spatial memory function where as the ventral portion of the hippocampus is involved in fear and anxiety-related behaviors. This experiment was aimed at testing this hypothesis. Two groups of rats, one with dorsal hippocampal lesions and one with ventral hippocampal lesions were compared to sham-operated controls in two spatial working memory tasks: the standard version of the radial arm maze and the nonmatching-to-place task in the T-maze. Performance of dorsal hippocampal lesioned rats was impaired in both tasks whereas ventral hippocampal lesions did not affect learning in either task. Further histological analyses showed that damage to th e nearby dorsal subiculum combined with the lesions to the dorsal hippocampus accounts for the deficit in the nonmatching-to-sample task.

L'Insuffisance aortique (IA) est une maladie valvulaire de surcharge de volume, caractérisée par un retour du sang de l'aorte vers le ventricule gauche (VG) pendant la diastole. Le VG pour s'adapter, il va se dilater (hypertrophie excentrique) pour créer de l'espace. Cette dilatation sera accompagnée à long terme d'une baisse des fonctions systolique et diastolique du coeur, ce qui va mener à l'insuffisance cardiaque. Aucun traitement pharmacologique n'est présentement reconnu efficace pour traiter cette maladie. La seule option thérapeutique est la chirurgie de remplacement valvulaire. Il a été démontré dans plusieurs études que le système adrénergique serait suractivé dans, la surcharge de volume chronique. Notre objectif était de tester l'efficacité du Carvédilol (antagoniste β-adrénergique non sélectif/antagoniste α1-adrénergique sélectif) pour traiter cette pathologie et/ou retarder le recours à la chirurgie de remplacement valvulaire. Nous avons démontré que le Carvédilol a diminué l'hypertrophie ventriculaire gauche et a amélioré la fonction cardiaque chez les rats insuffisants aortiques.

L'administration répétée de phencyclidine (PCP) permet de modéliser les symptômes positifs et négatifs de la schizophrénie chez l'animal. Des études récentes démontrent que l'injection sous-chronique de PCP chez le rat entraîne l'apparition de déficits cognitifs communément attribués à une dysfonction frontale, ainsi qu'une diminution de l'utilisation de la dopamine dans le cortex préfrontal possiblement associée à une hyperactivité dopaminergique sous-corticale (Jentsch et al., 1997b). La présente étude se propose d'examiner le patron des fonctions intactes et déficitaires chez le modèle animal PCP dans des situations faisant appel à la mémoire, la coordination motrice, les comportements ambulatoires, la néophobie environnementale et alimentaire, ainsi qu'à l'organisation de séquences motrices. Les résultats obtenus indiquent qu'une administration de PCP pendant 15 jours chez le rat provoque une altération de la mémoire de référence, une perturbation de la mémoire de travail dans le labyrinthe radial mais pas dans le labyrinthe en T, et une difficulté à organiser des séquences motrices lors du toilettage.

La première partie de cette thèse est consacrée à la caractérisation des récepteurs ovariens et prostatiques pour l''epidermal growth factor (EGF) et à l'étude des événements moléculaires suivant la liaison de l'EGF à son récepteur dans l'ovaire chez le rat. En utilisant l'EGF purifié marqué à l'iode⁻¹²⁵, nous avons étudié le site récepteur pour l'EGF dans le lobe ventral de la prostate de rat. Ce récepteur montre une haute affinité pour son ligand (K_D = 0.93 ± 0.09 nM). La concentration des récepteurs EGF prostatiques est sous contrôle androgénique: la castration chirurgicale ou chimique (avec un agoniste de la LHRH combiné è un antiandrogène) stimule le niveau des récepteurs alors que la dihydrotestostêrone produit l'effet inverse. Par la suite, nous avons mis en évidence un site récepteur spécifique de haute affinité (K_D = 1.1 ± 0.2 nM) pour l'EGF dans l'homogénat total d'ovaire. Le niveau de ces récepteurs EGF ovariens varie en fonction du cycle estrien du rat, les niveaux les plus bas étant observés aux jours diestrus-1 et diestrus-2 et la capacité de liaison de l’EGF dans l'ovaire augmentant en après-midi du jour proestrus pour se maintenir élevée en estrus. Ces variations du niveau des récepteurs EGF ovariens au cours du cycle estrien pourraient être causées par les gonadotrophines puisque nous avons démontré que l'administration chronique de gonadotrophines exogènes (hCG et FSH) stimule le niveau des récepteurs EGF dans l'ovaire. Les androgènes inhibent légèrement les concentrations de récepteurs pour l'EGF dans l'ovaire. En utilisant les techniques de radioautographie, nous avons localisé le récepteur EGF sur les cellules de la granulosa, les cellules de la thèque interne et les cellules lutéales dans l'ovaire de rat. Lorsque l'EGF se lie à son récepteur sur les membranes des cellules ovariennes, il stimule la phosphorylation d'une composante membranaire de Mr = 37K. Cette stimulation est rapide et spécifique à l'EGF. Dans des membranes isolées de foie de rat, l'EGF stimule la phosphorylation d'une protéine de Mr = 160K. Nos travaux démontrent l'existence de sites récepteurs spécifiques pour l'EGF dans la prostate et l'ovaire de rat et suggèrent que la stimulation de la phosphorylation d'une protéine de Mr = 37K pourrait être une étape importante dans le mécanisme d'action spécifique du peptide dans l'ovaire. / Dans la deuxième partie, nous avons déterminé l'effet d'un traitement chronique avec un agoniste de la LHRH sur l’activité biologique de la LH chez l'homme. Nous avons utilisé comme modèle les patients atteints de cancer de la prostate et traités par la nouvelle thérapie combinée utilisant un agoniste de la LHRH, et un antiandrogène, mise au point dans notre laboratoire. Un système in vitro très sensible utilisant la sécrétion de testostérone par une suspension de cellules de Leydig de souris a été utilisé pour évaluer l'activité biologique de la LH dans le sérum des patients. Nos résultats démontrent que l'activité biologique de la LH est sélectivement inhibée après 1 mois de thérapie combinée alors que les niveaux de LH mesurés par radioimmunoétalonnage (RIA) ne sont que peu affectés. L'administration chronique d'un agoniste de la LHRH en combinaison avec un antiandrogène provoque aussi une désensibilisation hypophysaire, c'est-à-dire une inhibition progressive de la réponse en LH stimulée par la LHRH. Chez des patients castrés recevant seulement l'antiandrogène, l'activité biologique de la LH n'est pas affectée, suggérant que la LHRH, et non l'antiandrogène, provoque la perte de bioactivité de l'hormone lors du traitement combiné. Après avoir caractérisé deux radioimmunoétalonnages pour les sous-unités α et β de la LH, nous avons démontré que la thérapie combinée stimule les concentrations sériques de la sous-unité a chez les patients atteints de cancer de la prostate, sans affecter les niveaux de la sous-unité β. La réaction croisée des niveaux stimulés de sous-unité a dans le RIA de la LH n'est pas suffisante pour expliquer les niveaux de LH immunoréactive mesurés lors du traitement combiné démontrant que la perte de bioactivité de la LH induite par la thérapie combinée n'est pas due à la dissociation complète de l'hormone en ses sous-unités constituantes. / Chez le chien, l'administration chronique d'un agoniste de la LHRH provoque une stimulation transitoire des niveaux de LH bioactive et de testostérone suivie d'une inhibition quasi-totale des concentrations de ces deux hormones. L'administration concomitante d'inhibiteurs de la stéroïdogénèse empêche l'élévation initiale des concentrations de testostérone sans modifier de façon appréciable le profil de sécrétion de la LH bioactive. Ces résultats démontrent que l'administration chronique d'un agoniste de la LHRH en combinaison avec un antiandrogène pur chez des patients atteints de cancer de la prostate stimule les niveaux sériques de la sous-unité a de la LH et inhibe de façon importante l'activité biologique de la LH circulante. Le parallélisme étroit existant entre l’inhibition des concentrations circulantes de testostérone et la perte de bioactivité de la gonadotrophine suggère que cette inhibition de l'activité biologique de l'hormone est responsable de la castration médicale provoquée par la thérapie combinée. Le chien pourrait être utilisé comme modèle afin de déterminer les modifications de la molécule de LH provoquée par l'agoniste de la LHRH et conduisant à la réduction de l'activité biologique de la gonadotrophine. / Montréal Trigonix inc. 2018

Le modèle neurodéveloppemental de la schizophrénie chez le rat prédit qu'une lésion néonatale de l'hippocampe ventral (HV) entraîne, uniquement au terme de la maturité cérébrale, diverses perturbations fonctionnelles du cortex pré frontal (CPF). Toutefois, peu d'études ont investigué le développement des fonctions cognitives associées au CPF et à l'hippocampe qui représente, selon certains auteurs, la pierre angulaire de la symptomatologie de la schizophrénie. Cette thèse examine les effets d'une lésion néonatale bilatérale de l'HV sur l'intégrité de diverses fonctions cognitives associées au CPF et à l'hippocampe chez le rat. Cinq expériences comparent, à différents stades du développement cérébral, la performance de rats ayant subi une lésion néonatale excitotoxique de l'HV à celle de rats ayant reçu une lésion simulée dans une série de paradigmes cognitifs et comportementaux. Une première expérience (Chapitre 2) évalue la mémoire de travail aux stades de développement juvénile et adulte à l'aide de tâches d'alternance spatiale différée et d'apprentissage de discrimination conditionnée comportant des délais variables entre la présentation d'un stimulus et la production de la réponse. Dans les deux paradigmes, les rats lésés à l'HV démontrent un déficit indépendant des délais qui témoigne d'un mauvais fonctionnement du CPF, lequel persiste du stade de développement juvénile jusqu'à l'âge adulte. Une seconde série de trois expériences (Chapitre 3) examine l'effet de la lésion néonatale sur l'alternance spatiale différée, l'alternance spontanée et la motivation. Les données révèlent, dès le sevrage, des déficits de mémoire de travail qui ne sont pas dus à une perturbation des comportements exploratoires ou de motivation. Une dernière expérience (Chapitre 4) mesure, au stade juvénile de développement, la flexibilité comportementale à l'aide de tâches de changement de lieu et de discrimination perceptive ainsi que la densité des épines dendritiques des neurones

Une lésion de l’hippocampe empêche le conditionnement aversif de trace sans avoir d’effet sur le conditionnement différé. Dans des situations appétitives, la lésion de l'hippocampe n'a pas non plus d'effet sur le conditionnement différé. Il y a, toutefois, peu de données sur le conditionnement appétitif de trace, mises à part les observations dans le mouvement conditionné de la mâchoire chez le lapin qui portent à croire que l’hippocampe y joue un rôle essentiel. Ce mémoire vise donc à faire avancer les connaissances sur la fonction de l’hippocampe dans le conditionnement appétitif de trace. Des rats normaux et des rats avec une lésion de l’hippocampe sont testés dans des conditionnements appétitifs différé et de trace de la réponse de lapement. Les résultats indiquent que l’apprentissage est plus rapide dans le conditionnement différé que de trace et qu’aucune différence n’est observée entre les groupes lésés et non lésés, peu importe que le conditionnement soit différé ou de trace. La participation de l’hippocampe n’est donc pas essentielle dans ce type conditionnement appétitif de trace, contrairement à ce qui généralement observé dans des conditionnements aversifs de trace. / Several studies that used aversive conditioning indicated that the hippocampus is not essential for the acquisition of the conditioned response in the delay paradigm whereas in the trace paradigm, hippocampal lesions impair the acquisition. Experiments with appetitive delay conditioning corroborate findings from aversive delay conditioning. No study has examined appetitive trace conditioning in hippocampectomized rats. Further investigations on the role ofthe hippocampus in appetitive and aversive conditioning are then needed which is the issue addressed in this master thesis. Two experiments examined appetitive delay and trace conditioning of the licking response in normal rats and in rats with NMDA lesions of the hippocampus or sham-operated rats. Acquisition in lesioned rats did not differ from that ofcontrol rats either on delay or on trace conditioning. These results differ from those in aversivetrace conditioning and suggest that the neural mechanisms underlying appetitive and aversive trace conditioning might be different.