L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie orpheline, progressive, incurable, caractérisée par un remodelage intense de la paroi des artérioles pulmonaires résistives conduisant à l’augmentation des résistances vasculaires pulmonaires. Des anomalies génétiques associées à des mutations du gène codant pour le récepteur de type 2 de morphogenèse osseuse (BMPR2) ont été mises en évidence chez près de 70% des formes héréditaires d’HTAP. Dans le présent travail et ce à l’aide de cultures cellulaires primaires réalisées à partir de biopsies pulmonaires collectées chez des patients souffrant d’HTAP idiopathique et des sujets contrôles, nous nous sommes intéressés aux mécanismes responsables de l’hyperplasie des cellules musculaires lisses présente dans l’HTAP, plus particulièrement à l’implication de la voie angiopoîétine (Ang)/Tie2 dans la communication intercellulaire existant entre cellules endothéliales (CE) et cellules musculaires lisses artérielles pulmonaires (CML-AP), ainsi qu’à la voie des BMP/BMPR2 chez des patients HTAP porteurs de mutations BMPR2. <p>Contrairement aux expressions inchangées des Ang1 et Ang2, l’expression du récepteur endothélial Tie2 est augmentée tant au niveau pulmonaire que cellulaire dans l’HTAP. Les CML-AP isolées à partir de patients souffrant d’HTAP présentent in vitro un phénotype prolifératif accru et ce d’autant plus en présence de surnageants de culture collectés à partir de CE pulmonaires (CE-P). Cet effet prolifératif est d’autant plus intense que les CE-P proviennent de patients HTAP et qu’elles ont été préalablement stimulées par l’Ang1. La fluoxétine, un inhibiteur du transporteur de la sérotonine (5-HT) inhibe ces effets prolifératifs, alors que le bosentan, un antagoniste non sélectif des récepteurs A et B à l’endothéline (ET) n’a pas d’effet. De plus, l’activation du récepteur Tie2 induit la synthèse et la libération de 5-HT et d’ET1 par les CE-P isolées à partir de patients souffrant d’HTAP. La voie angiopoïétine/Tie2 joue donc un rôle central dans le dialogue croisé existant entre l’endothélium et le muscle lisse vasculaire pulmonaire et son activation contribue à la prolifération accrue des CML-AP responsable du remodelage vasculaire pulmonaire chez les patients souffrant d’HTAP idiopathique. <p>L’expression du BMPR2 est diminuée tant au niveau pulmonaire, que cellulaire chez les patients souffrant d’HTAP et porteurs de mutations BMPR2. Dans ces CML-AP mutées, le BMP4 ne freine pas la prolifération et n’induit pas l’apoptose, normalement induites dans les cellules isolées à partir de contrôles et de patients souffrant d’HTAP non porteurs de mutations BMPR2. Ces particularités fonctionnelles sont associées à une activation de la voie p38MAPK et un défaut d’activation de la voie Smad. Parmi les 9 mutations BMPR2 étudiées, seule la mutation par délétion de 22 paires de bases dans le domaine transmembranaire ne présente pas ces particularités fonctionnelles. Des anomalies génétiques, telles les mutations BMPR2 concourent donc à une perte du contrôle de la prolifération cellulaire associé à l’activation de la voie p38MAPK, présentant les mutations BMPR2 étudiées, comme des facteurs de risque supplémentaires au développement de l’hyperplasie médiale dans l’HTAP. <p> / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

No abstract / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Chez l’humain et le chien, certaines atteintes respiratoires peuvent mener à une augmentation de la pression artérielle pulmonaire (PAP) et à un remodelage des artères pulmonaires. Chez le chat domestique, de telles conséquences n’ont que rarement été rapportées. Dans ce mémoire de maîtrise, nous avons étudié l’impact des atteintes respiratoires sur l’hémodynamie et la structure des vaisseaux artériels pulmonaires chez felis catus domestica à l’aide de deux approches méthodologiques. La première s’intéressait au temps d’intervalles systoliques (STIs) mesurés à l’échocardiographie et leur corrélation avec l’estimation de la PAP. Dix-sept autres paramètres échocardiographiques chez 10 chats atteints de maladies respiratoires chroniques ont été comparés à ceux de 16 chats sains. Aucune différence significative n’a été démontrée entre les deux groupes pour l’ensemble des paramètres. Les STIs n’étaient pas corrélés à l’estimation de la PAP, limitant leur potentiel prédictif d’hypertension pulmonaire chez le chat. La deuxième approche visait à déterminer histologiquement l’incidence des désordres bronchiolaires (BD) sur le remodelage artériel pulmonaire, à l’aide de tissus pulmonaires provenant de 13 chats atteints à ceux de 13 chats témoins. La proportion de la paroi artérielle occupée par l’adventice était significativement plus élevée chez les chats BD que celle du groupe contrôle, chez qui l’intima et la média était significativement plus proéminente chez les artères de petit et moyen calibre, respectivement. Cet effet opposé s’est soldé par une épaisseur pariétale totale comparable entre les deux groupes. D’autres études seront nécessaires pour comprendre les mécanismes physiologiques sous-jacents aux changements histologiques observés lors de BD. / In humans and dogs, respiratory disorders can lead to increased pulmonary arterial pressure (PAP) and a remodeling of the pulmonary arteries. In domestic cats, such consequences have rarely been reported. In this master's thesis, we studied the impact of respiratory diseases on pulmonary hemodynamics and on pulmonary arterial morphometry in felis catus domestica using two methodological approaches Our first study focused on systolic time intervals (STIs) and their correlation with estimated PAP, upon which 17 other echocardiographic parameters were compared between 10 cats with chronic respiratory diseases and 16 healthy cats. No significant differences were observed between the two groups for any of the parameters that were measured. STIs did not correlate with estimated PAP, limiting their predictive potential of pulmonary hypertension in cats. The second study’s aim was to determine the histological impact of bronchiolar disorders (BD) on the remodeling of pulmonary arteries using pulmonary tissues from 13 affected cats compared to those of 13 control cats. The proportion of the arterial wall occupied by the adventitia was significantly higher in cats in with BD than that of the control group, of which the intima and media were significantly more prominent in small and medium caliber arteries, respectively. This opposite effect resulted in a comparably similar wall thickness between the two groups. Further studies will be needed to understand the physiological mechanisms underlying the histological changes observed in cats with BD.