L’anévrisme de l’aorte abdominale (AAA) est associé à des taux élevés de morbidité et de mortalité. A l’heure actuelle, le seul traitement curatif de l’AAA est chirurgical, aucune approche pharmacologique n’ayant démontré une efficacité suffisante. Une meilleure compréhension des mécanismes aboutissant au développement de l’AAA permettrait d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Bien qu’utiles dans cette démarche, les modèles animaux expérimentaux actuels ne reproduisent pas parfaitement la physiopathologie humaine. Les objectifs de ce travail étaient de : 1/ Créer et caractériser un nouveau modèle murin d’AAA associant application topique d’élastase et neutralisation du TGFβ. 2/ Etudier le rôle de l’IL1β dans ce modèle. La neutralisation du TGFβ chez des souris C57Bl6j aggravait la dilatation anévrismale induite par l’application d’élastase et favorisait la rupture aortique. Ceci était associé à une dégradation accrue de la matrice-extra-cellulaire, une infiltration de cellules inflammatoires au sein de la paroi aortique, la formation d’un thrombus intra-luminal ainsi qu’une augmentation de la néo-angiogénèse. L’utilisation de la technique d’imagerie par synchrotron a permis de montrer une destruction de la paroi aortique en l’absence de formation de dissection aboutissant à une rupture aortique transmurale fatale. L’expression génique de différentes cytokines, dont l’IL1β était augmentée dans la paroi aortique. Afin d’étudier le rôle de l’IL1β, 2 modèles d’invalidation ont été utilisé : l’induction d’AAA chez des souris déficientes en IL1β et l’injection systémique d’anticorps anti-IL1β. Les souris IL1β-/- étaient protégées du développement anévrismal et de la rupture après application d’élastase et neutralisation du TGFβ. En revanche, la neutralisation de l’IL1β par injection d’anticorps à un temps plus tardif ne limitait pas la progression de l’AAA et aboutissait à la rupture anévrismale. Cette étude a permis de créer un nouveau modèle murin d’AAA dont les caractéristiques sont proches de la physiopathologie humaine. L’invalidation génétique de l’IL1β, et non la neutralisation systémique à un temps tardif, limitait la croissance et prévenait la rupture anévrismale suggérant le rôle de cette cytokine au cours des stades précoces du développement de l’AAA. / Abdominal aortic aneurysm (AAA) is associated with extremely high morbidity and mortality rates. The only curative treatment relies on surgery as no drug has proven yet its efficacy to cure the disease. A better understanding of pathophysiological mechanisms involved in AAA development would help to identify new therapeutic targets. Even though current experimental animal models are useful to address this question, none of them perfectly mimics human disease. The aim of this study was: 1/ Create and characterize a new murine model of AAA based on topic application of elastase associated with systemic TGFβ neutralization. 2/ Study the effect of IL-1β in this model. We report that TGFβ neutralization in C57Bl6j male mice increased aneurysmal aortic dilatation induced by elastase and favored aortic rupture. This was associated with major vascular remodeling including the degradation of extracellular matrix, the infiltration of inflammatory cells in the aortic wall, the formation of an intraluminal thrombus and the increase of neoangiogenesis. Synchrotron-based ultrahigh ex-vivo resolution imaging revealed a wall disruption with no medial dissection culminating in fatal transmural aortic wall rupture. The gene expression of several cytokine including IL-1β was increased in the aortic wall. The effect of IL-1β was investigated using IL-1β-/- mice or using systemic injection of monoclonal anti-IL-1β antibody. IL-1β-/- mice were protected against aortic dilatation and aortic rupture after application of elastase associated with TGFβ neutralization. However, the injection of anti-IL-1β antibody did not limit the aortic dilatation and neither prevented the aortic rupture. In this study, we created a new murine model of AAA which reproduces the main pathophysiological human features. The genetic invalidation of IL-1β, but not its blockade after disease initiation prevented AAA dilatation and rupture, suggesting the role of this cytokine in the early stages of AAA development.

Abdominal aortic aneurysm (AAA) is defined as a dilatation of the abdominal aorta exceeding the normal diameter by more than 50%. The standard and widely used approach to assess AAA size is by measuring the maximal diameter (Dmax). Currently, the main predictors of rupture risk are the Dmax, sex, and the expansion rate of the aneurysm. Yet, Dmax has some limitations. AAAs of vastly different shapes may have the same maximal diameter. Dmax lacks sensitivity for rupture risk, especially among smaller AAAs. Thus, there is a need to evaluate the susceptibility of a given AAA to rupture on a patient-specific basis. We present the design concept and workflow of the AAA segmentation software developed at our institution. We describe the previous validation steps in which we evaluated the reproducibility of manual Dmax, compared software Dmax against manual Dmax, validated reproducibility of software Dmax and volume in cross-sectional and longitudinal studies for detection of AAA growth, and evaluated the reproducibility of software measurements in unenhanced computed tomographic angiography (CTA) and in the presence of stent-graft. In order to define new geometric features associated with rupture, we performed a case-control study in which we compared 63 cases with ruptured or symptomatic AAA and 94 controls with asymptomatic AAA. Univariate logistic regression analysis revealed 14 geometric indices associated with AAA rupture. In the multivariate logistic regression analysis, adjusting for Dmax and sex, the AAA with a higher bulge location and higher mean averaged surface area were associated with AAA rupture. Our preliminary results suggest that incorporating geometrical indices obtained by segmentation of CT shows a trend toward improvement of the classification accuracy of AAA with high rupture risk at CT over a traditional model based on Dmax and sex alone. Larger longitudinal studies are needed to verify the validity of the proposed model. Addition of flow and biomechanical simulations should be investigated to improve rupture risk prediction based on AAA modeling. / Un anévrysme de l'aorte abdominale (AAA) est défini par une dilatation de plus de 50% par rapport au diamètre normal. La méthode standard et largement répandue pour mesurer la dimension d'un AAA consiste à mesurer le diamètre maximal (Dmax). Présentement, les principaux prédicteurs de risque de rupture sont le Dmax, le sexe et le taux d'expansion d'un anévrysme. Toutefois, le Dmax a certaines limitations. Des AAAs de formes très différentes peuvent avoir le même diamètre maximal. Le Dmax manque de sensibilité pour détecter le risque de rupture, en particulier pour les petits anévrysmes. Par conséquent, il y a un besoin d'évaluer de manière spécifique et individuelle la susceptibilité de rupture d'un AAA. Nous présentons le concept et le flux de travail d'un logiciel de segmentation des AAAs développé à notre institution. Nous décrivons les étapes antérieures de validation: évaluation de la reproductibilité du Dmax manuel, comparaison de Dmax par logiciel avec Dmax manuel, validation de la reproductibilité du Dmax et volume par logiciel dans des études transversale et longitudinale pour la détection de croissance et évaluation de la reproductibilité de mesures sur angiographie par tomodensitométrie et en présence d'endoprothèse. En vue d’identifier de nouveaux paramètres géométrique associés avec le risque de rupture, nous avons réalisé une étude cas-témoin comparant 63 cas avec AAA rompu ou symptomatique et 94 contrôles avec AAA asymptomatique. Une analyse de régression logistique univariée a identifié 14 indices géométriques associés avec une rupture de AAA. Dans l'analyse de régression logistique multivariée, en ajustant pour le Dmax et le sexe, les AAA avec un bombement plus haut situé et une surface moyenne plus élevée étaient associés à une rupture. Nos résultats préliminaires suggèrent que l'inclusion d'indices géométriques obtenus par segmentation de tomodensitométrie tend à améliorer la classification de AAA avec un risque de rupture par rapport à un modèle traditionnel seulement basé sur le Dmax et le sexe. De plus larges études longitudinales sont requises pour vérifier la validité du modèle proposé. Des simulations de flux et biomécaniques devraient être envisagées pour améliorer la prédiction du risque de rupture basée sur la modélisation d'anévrysmes. / This thesis was created in Word and converted to PDF using Mac OS X 10.7.5 Quartz PDFContext.

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