L'analyse chromosomique sur puce ADN (ACPA) tend à devenir le principal examen diagnostique dans la déficience intellectuelle (DI). Parmi les techniques d'ACPA, les puces SNP ont l'intérêt de pouvoir détecter les pertes d'hétérozygotie, et par conséquent d’identifier les isodisomies uniparentales (iUPD) et les zones d'identité liées à la consanguinité. Nous avons étudié une cohorte de 1 187 patients atteints de DI, dans un cadre diagnostique, sur puces SNP. Nous avons réalisé, par cette étude, 145 diagnostics (12%) dont 2 iUPD et 6 délétions n'incluant qu'un seul gène. De plus, nous avons détecté 639 CNV rares non décrits chez des sujets contrôles et incluant des séquences codantes, ce qui nous a permis d'identifier 11 gènes candidats dans la DI : CAMTA1, SP3, CNTNAP4, NUDT12, STXBP6, DOCK8, DOCK10, SMARCA2, NYAP2, ATAD3A et ATAD3B. Nous avons tenté de valider l'implication de ces gènes par séquençage, mais n'avons trouvé de seconde mutation pour aucun d'entre eux. Toutefois, des réarrangements de CAMTA1 ont été retrouvés dans 2 autres familles avec un phénotype homogène (DI et ataxie congénitale) ce qui nous a permis d’affirmer qu'il s'agit d'un gène de DI. Par ailleurs, l'homozygosity mapping, réalisé avec puces SNP, a identifié, par séquençage whole exome, une mutation non-sens homozygote du gène BUD13 dans une famille de DI syndromique. Enfin, de façon fortuite, nous avons caractérisé en ACPA une translocation familiale entraînant une disruption d'un gène d'ataxie spino-cérébelleuse, ATXN10, ce qui a permis de mieux comprendre la physiopathologie de cette maladie. Au total, notre étude démontre l'intérêt des puces SNP dans la DI, d'une part en diagnostic et d'autre part pour l'identification de nouveaux gènes responsables de DI. / Chromosomal Microarray Analysis (CMA) has become the main diagnostic test in the field of intellectual disability (ID). Among CMA techniques, SNP arrays have the advantage of identifying losses of heterozygosity in addition to Copy Number Variants (CNVs). Therefore they can detect uniparental isodisomies (iUPD) and regions of identity by descent. We screened a cohort of 1,187 patients with ID, in diagnostic setting, by CMA using SNP arrays. Causal abnormalities, including 2 iUPDs and 6 deletions comprising only one gene, were detected in 145 patients (12%). Moreover we found 639 rare CNVs, absent from control individuals, which included coding sequences. Our results allowed us to identify 11 genes possibly involved in or contributing to ID: CAMTA1, SP3, CNTNAP4, NUDT12, STXBP6, DOCK8, DOCK10, SMARCA2, NYAP2, ATAD3A and ATAD3B. We then screened additional patients with similar phenotypes in order to find a second mutation, but no second mutation was identified in any of them. Besides, CAMTA1 rearrangements were also found among two other families with homogeneous phenotypes (ID and congenital ataxia), which confirms that this gene is involved in ID. Furthermore, thanks to homozygosity mapping made possible by SNP arrays combined with exome sequencing, we identified a homozygous nonsense mutation in the BUD13 gene, in a family with syndromic ID. Finally we incidentally characterized a familial translocation resulting in the disruption of ATXN10, a gene responsible for spinocerebellar ataxia. This translocation has helped to better understand the pathophysiology of the disease. Overall, our study shows the importance of SNP arrays for the molecular diagnosis of ID and as a tool to identify genes responsible for ID.

L’analyse des anomalies génomiques récurrentes est importante pour établir le diagnostic, le pronostic et pour orienter la thérapie des leucémies aiguës pédiatriques. L’objectif de notre étude est d’élaborer une stratégie optimale pour détecter les anomalies chromosomiques dans les leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) et myéloïdes (LAM) des enfants. Pour ce faire, nous avons caractérisé au caryotype, avec des panels d’hybridation in situ en fluorescence (FISH), par RT-PCR et par l’index d’ADN 253 leucémies de novo reçues au CHU Sainte-Justine entre 2005 et 2011 (186 LAL-B, 27 LAL-T et 40 LAM). Nous avons réussi à optimiser la détection des anomalies chromosomiques dans les trois types de leucémies, avec des fréquences de 93,5% dans les LAL-B (174/186), 66,7% dans les LAL-T (18/27) et 90% dans les LAM (36/40). Nos résultats suggèrent d’utiliser plusieurs tests génétiques concomitants afin d’optimiser la détection des anomalies génomiques dans les LAL et les LAM de novo pédiatriques. / Analysis of recurrent genomic abnormalities is important for the diagnosis, prognosis and therapeutic choices in paediatric acute leukemia. The aim of our study is to establish a strategy optimizing the detection of cytogenetic abnormalities in childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL) and acute myeloid leukemia (AML). To do so, we have characterized childhood AML and ALL cases received in cytogenetic laboratory of CHU Sainte-Justine (Montreal, Canada) between 2005 and 2011. Overall, 253 de novo cases have been analyzed (186 B-ALL, 27 T-ALL and 40 AML) by karyotyping, fluorescence in situ hybridization (FISH) panels, RT-PCR and DNA index. Chromosomal abnormalities detection rates achieved 93,5% in B-ALL (174/186), 66,7% in T-ALL (18/27) and 90% in AML (36/40). Our results suggest the analysis of both molecular and cytogenetic tests to optimize the detection of genomic abnormalities in new cases of childhood AML and ALL.

L’analyse des anomalies génomiques récurrentes est importante pour établir le diagnostic, le pronostic et pour orienter la thérapie des leucémies aiguës pédiatriques. L’objectif de notre étude est d’élaborer une stratégie optimale pour détecter les anomalies chromosomiques dans les leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) et myéloïdes (LAM) des enfants. Pour ce faire, nous avons caractérisé au caryotype, avec des panels d’hybridation in situ en fluorescence (FISH), par RT-PCR et par l’index d’ADN 253 leucémies de novo reçues au CHU Sainte-Justine entre 2005 et 2011 (186 LAL-B, 27 LAL-T et 40 LAM). Nous avons réussi à optimiser la détection des anomalies chromosomiques dans les trois types de leucémies, avec des fréquences de 93,5% dans les LAL-B (174/186), 66,7% dans les LAL-T (18/27) et 90% dans les LAM (36/40). Nos résultats suggèrent d’utiliser plusieurs tests génétiques concomitants afin d’optimiser la détection des anomalies génomiques dans les LAL et les LAM de novo pédiatriques. / Analysis of recurrent genomic abnormalities is important for the diagnosis, prognosis and therapeutic choices in paediatric acute leukemia. The aim of our study is to establish a strategy optimizing the detection of cytogenetic abnormalities in childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL) and acute myeloid leukemia (AML). To do so, we have characterized childhood AML and ALL cases received in cytogenetic laboratory of CHU Sainte-Justine (Montreal, Canada) between 2005 and 2011. Overall, 253 de novo cases have been analyzed (186 B-ALL, 27 T-ALL and 40 AML) by karyotyping, fluorescence in situ hybridization (FISH) panels, RT-PCR and DNA index. Chromosomal abnormalities detection rates achieved 93,5% in B-ALL (174/186), 66,7% in T-ALL (18/27) and 90% in AML (36/40). Our results suggest the analysis of both molecular and cytogenetic tests to optimize the detection of genomic abnormalities in new cases of childhood AML and ALL.