Le génotypage d’une famille jordanienne consanguine constituée de 5 frères globozoospermiques et de 3 frères fertiles sur puce Affymetrix, a permis d’identifier un nouveau gène responsable de la globozoospermie situé dans un intervalle de 6.4Mb en 12q14.2. Au regard de son expression prédominante dans le testicule et l’implication de son orthologue, chez C. elegans, dans la polarisation cellulaire, le gène DPY19L2 est un gène candidat parfait. Le gène, codant pour une protéine transmembranaire, est flanqué par deux séquences répétées (LCRs) qui partagent 96,5% d’identité. Dans une première étude, une délétion de 200Kb englobant l’ensemble du gène a été mise en évidence chez les 4 frères infertiles de cette famille jordanienne ainsi que chez 3 autres patients non apparentés. Nous avons ensuite recruté une plus grande cohorte de 54 patients. Parmi ces patients, 20 sont homozygotes pour la délétion de DPY19L2 et 7 sont hétérozygotes composites associant la délétion hétérozygote et une mutation ponctuelle. En outre, nous avons identifié, 4 patients avec des mutations ponctuelles homozygotes. Par conséquent, la fréquence d’implication de DPY19L2 s’élève à 66.7%. En tout, 9 points de cassures, regroupés en deux hotspots au sein des LCRs, ont pu être mis en évidence. Ceci confirme que le mécanisme sous-jacent de la délétion est une recombinaison homologue non allélique (NAHR) entre les LCRs. En conclusion, nous confirmons que DPY19L2 est le principal gène de la globozoospermie et nous élargissons le spectre des mutations possible dans ce gène. / Performing a genome wide scan by SNP microarray on a Jordanian consanguineous family where five brothers were diagnosed with complete globozoospermia, we show in a first study that the four out of five analysed infertile brothers carried a homozygous deletion of 200 kb on chromosome 12 encompassing only DPY19L2. The gene encodes for a transmembrane protein and is surrounded by two low copy repeats (LCRs). Very similar deletions were found in three additional unrelated patients. Later, we have pursued our patient screen by recruiting a largest cohort of patients. Out of a total of 54 patients analysed, 36 (66.7%) showed a mutation in DPY19L2. Out of 36 mutated patients, 20 are homozygous deleted, 7 heterozygous composite and 4 showed a homozygous point mutation. We characterized a total of nine breakpoints that clustered in two recombination hotspots, both containing direct repeat elements. These findings confirm that the deletion is due to a nonallelic homologous recombination (NAHR) between the two LCRs. Thus, Globozoospermia can be considered as a new genomic disorder. This study confirms that DPY19L2 is the major gene responsible for globozoospermia and enlarges the spectrum of possible mutations in the gene.

Le génotypage d'une famille jordanienne consanguine constituée de 5 frères globozoospermiques et de 3 frères fertiles sur puce Affymetrix, a permis d'identifier un nouveau gène responsable de la globozoospermie situé dans un intervalle de 6.4Mb en 12q14.2. Au regard de son expression prédominante dans le testicule et l'implication de son orthologue, chez C. elegans, dans la polarisation cellulaire, le gène DPY19L2 est un gène candidat parfait. Le gène, codant pour une protéine transmembranaire, est flanqué par deux séquences répétées (LCRs) qui partagent 96,5% d'identité. Dans une première étude, une délétion de 200Kb englobant l'ensemble du gène a été mise en évidence chez les 4 frères infertiles de cette famille jordanienne ainsi que chez 3 autres patients non apparentés. Nous avons ensuite recruté une plus grande cohorte de 54 patients. Parmi ces patients, 20 sont homozygotes pour la délétion de DPY19L2 et 7 sont hétérozygotes composites associant la délétion hétérozygote et une mutation ponctuelle. En outre, nous avons identifié, 4 patients avec des mutations ponctuelles homozygotes. Par conséquent, la fréquence d'implication de DPY19L2 s'élève à 66.7%. En tout, 9 points de cassures, regroupés en deux hotspots au sein des LCRs, ont pu être mis en évidence. Ceci confirme que le mécanisme sous-jacent de la délétion est une recombinaison homologue non allélique (NAHR) entre les LCRs. En conclusion, nous confirmons que DPY19L2 est le principal gène de la globozoospermie et nous élargissons le spectre des mutations possible dans ce gène.