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Etudes structurales et fonctionnelles de deux alpha-galactosidases actives sur les antigènes B et alpha3 Gal

Ponchel, Guillaume 31 May 2012 (has links)
Les conversions enzymatiques des antigènes du système des groupes sanguins ABO et de l'antigène majeur de xénotransplantation α3Gal représentent des alternatives thérapeutiques afin d'améliorer l'approvisionnement des hôpitaux en sang de groupe O et la transplantation d'organes. La famille GH110 des glycoside hydrolases comprend des enzymes actives sur les antigène B et α3Gal à pH neutre et fonctionnant avec un mécanisme catalytique par inversion. La sous‐famille GH110_A regroupe des membres actifs exclusivement sur l'antigène B, tandis que la sous‐famille GH110_B regroupe des membres actifs sur les antigènes B et α3Gal. Le travail présenté dans ce manuscrit décrit les études structurales et fonctionnelles de deux α‐galactosidases, BtGal110A (GH110_A) et BtGal110B (GH110_B), de la famille GH110 provenant de la bactérie commensale Bacteroides thetaiotaomicron et représentatives des chacune des ces deux sous‐familes. La spécificité de substrat et la grande efficacité catalytique de ces enzymes à pH neutre ont été confirmées grâce à des oligosaccharides mimant l'extrémité des antigènes B et α3Gal. BtGal110A et BtGal110B se replient en hélice β droite et se distinguent d'autres protéines au repliement similaire par la présence de deux domaines additionnels qui adoptent un repliement en demi tonneau β et participent à l'architecture du site actif. La machinerie catalytique de BtGal110A et BtGal110B est constituée de trois acides aspartiques, semblable à celle des enzymes des familles GH28 et GH49, qui partagent la même repliement en hélice β. / Enzymatic conversions of the ABO blood group antigens and of the major xenotransplantation α3Gal antigen represent therapeutic alternatives intended to improve supply of hospitals with requested blood type O and organs. The family GH110 of glycoside hydrolases includes enzymes active towards B and α3Gal antigen within neutral pH and employs an inverting catalytic mechanism. The GH110_A subfamily gathers enzymes with exquisite substrate specificity towards the B antigen, while the GH110_B subfamily gathers enzymes active towards the B and the α3Gal antigens. The present manuscript describes the functional and structural studies of two α‐galactosidases BtGal110A (GH110_A) and BtGal110B (GH110_B) from the commensal bacteria Bacteroides thetaiotaomicron, two representative members of each of these two subfamilies. The substrate specificity and high catalytic efficiency of these enzymes at neutral pH were confirmed using oligosaccharides corresponding to the terminal carbohydrate sequences of the B and α3Gal antigens. BtGal110A and BtGal110B contain a right‐handed β‐helix, but he presence of two additional domains tfolded as half β‐barrels, which participate to the architecture of the active site distinguishes BtGal110A and BtGal110B fro other related glycoside hydrolases. The catalytic machinery consists of three aspartic acids, reminiscent of that of enzymes from the GH28 and GH49 families, which share a similar β‐helix fold. Our observations support the membership of family GH110 to the clan‐N of glycoside hydrolases.

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