Aux côtés des formes dites classiques de Sclérose en plaques (SEP), un nombre important de patients présentent des caractéristiques atypiques qui vont être responsable d’une période, parfois longue, d’errance diagnostique. Certains de ces patients, malgré les atypies, font clairement partie du spectre de la SEP tandis-que d’autres présentent probablement des maladies inflammatoires démyélinisantes idiopathiques distinctes qui sont, à ce jour, toujours en attente d’individualisation.Les objectifs principaux de ce travail de thèse étaient de mieux caractériser ces formes atypiques de SEP et autres maladies inflammatoires démyélinisantes idiopathiques.Nous avons effectué un travail rétrospectif de caractérisation clinique et radiologique (sur les données d’IRM acquises en conditions de vie réelle) afin d’aider au diagnostic et à mieux définir le pronostic évolutif de ces patients. Nous avons également effectué une analyse anatomopathologique chez les patients présentant une lésion inflammatoire nécessitant une biopsie avec pour objectif de mieux positionner ces lésions au sein du spectre de la SEP et du spectre des Neuromyélites Optiques (NMOSD). Enfin nous avons effectué une caractérisation de l’expression astrocytaire du récepteur NKp46 au sein des lésions de SEP et des lésions inflammatoires démyélinisantes atypiques.Les principaux résultats sont :1) En l’absence d’autre lésion cérébrale évocatrice de SEP, le risque de développer une SEP cliniquement définie chez un patient présentant une lésion cérébrale inflammatoire démyélinisante isolée est faible.2) La SEP, notamment dans sa forme progressive, peut avoir des caractéristiques proches de celles rencontrées dans le cadre des léucoencéphalopathies héréditaires. Dans ces situations, l’analyse des lésions de la substance grise, de la topographie des lésions de la substance blanche et le caractère nodulaire (>3mm mais non diffus) sont en faveur du diagnostic de SEP.3) Les lésions inflammatoires démyélinisantes du système nerveux central sont extrêmement hétérogènes en IRM. Néanmoins, certaines caractéristiques leurs sont communes : liseré périphérique en hypersignal en diffusion, prise de contraste périphérique ouverte, respect de la substance grise. L’analyse anatomopathologique sur tissus provenant de biopsies réalisées pour incertitude diagnostique démontre une préservation quasi systématique du marquage AQP4.4) L’expression astrocytaire de NKp46, récepteur classiquement décrit comme spécifique des lymphocytes NK, est commune à de nombreuses conditions neuroinflammatoires et neurodégénératives y compris la SEP, les NMOSD et les autres maladies inflammatoires démyélinisantes. Nous n’avons, à ce jour, pas pu déterminer l’implication du récepteur NKp46 dans la réponse astrocytaire en conditions inflammatoires.En conclusion, l’étude de notre cohorte rétrospective multicentrique a permis de mieux préciser les caractéristiques clinique (y compris de suivi), anatomopathologiques et IRM de patients présentant des formes atypiques de SEP et de maladies inflammatoires démyélinisantes.L’identification de sous-types de SEP caractérisés par une atteinte extrêmement sévère tant sur le plan clinique que radiologique nous semble pouvoir être un modèle d’étude intéressant dans la recherche de biomarqueurs d’imagerie et biologiques de la maladie. / Beside classical multiple sclerosis (MS), a significant proportion of patients can present some atypical clinical or radiological characteristics that will lead to diagnostic uncertainties. On one side, some of these patients belong to MS spectrum whereas some other probably have yet unidentified inflammatory demyelinating disorders.Our objectives were to describe those patients with atypical MS and atypical idiopathic inflammatory demyelinating disorders.We retrospectively gathered clinical and radiological (in a real-life setting) data from patient to better delineate diagnostic clues and to better assess prognosis of these patients. Moreover, a neuropathological analysis of patients’ tissue collected for diagnostic uncertainties was performed to assess AQP4 staining in patients with acute atypical inflammatory demyelinating disease. Finally, we characterized the expression of the activating receptor NKp46 within astrocytes in MS and other inflammatory neurological diseases.Our main results were the following:1) in the absence of any other lesion suggestive of MS, the overall risk of MS diagnosis and typical MS relapse is low.2) MS, notably primary progressive or bout-onset MS, can share MRI characteristics with inherited leukoencephalopathies and leukodystrophies. In this context, a thorough analysis of deep and cortical gray matter, topography of white matter lesions and size (typically nodular > 3mm but not confluent) strongly argues in favor of MS.3) In spite of a marked heterogeneity of central nervous system inflammatory demyelinating lesions, some characteristics such as a peripheral B1000 hyperintensity with open rim gadolinium enhancement (with or without central enhancement) and gray matter sparing are common to all of these conditions. Moreover, neuropathological analysis of these lesions suggests a systematic normal/increased AQP4 staining.4) NKp46 astrocytic expression, a classical NK cells marker is common to several neuroinflammatory diseases including MS, NMOSD and other inflammatory demyelinating disorders. To date, we were not able to ascertain NKp46 involvement in the context of neuroinflammation.To conclude, our analysis enabled to refine clinical, neuropathological and MRI characteristics of patients with atypical MS and atypical inflammatory demyelinating disorders.The identification of “clusters” of atypical MS with dramatic disability progression and early evidence of neurodegeneration should allow us to identify promising MRI and/or biological biomarkers of disease progression.