L’obésité représente un problème de santé publique majeur, avec une prévalence en augmentation. Celle-ci peut s’accompagner de complications métaboliques telles que le diabète de type 2, l’hypertension artérielle, et les dyslipidémies. La chirurgie bariatrique constitue l’alternative thérapeutique de choix chez les patients obèses. La cholestérolémie est clairement améliorée chez les patients opérés, mais différemment en fonction des techniques chirurgicales pratiquées suggèrant que les mécanismes cellulaires et moléculaires impliquées varient selon les méthodes chirurgicales. Notre travail réalisé chez un modèle murin, a mis en évidence une baisse de la chlolestérolémie après roux en y gastric bypass (RYGB) plus importante qu’après une sleeve gastrectomie. Le RYGB induit une augmentation de l’excrétion fécale du cholestérol via une stimulation de l’excrétion transintestinale du cholestérol (TICE) et une réduction de la capacité intestinale à absorber le cholestérol. Dans ce contexte, et en élargissant dans la prise en charge de l’hypercholestérolémie, le TICE semble être une cible thérapeutique intéressante. Parallèlement à ce travail, nous avons étudié en collaboration avec l’INSERM U913 (Dr Neunlist), l’effet précoce de la sleeve gastrectomie sur la barrière intestinale. La sleeve induit des modifications de la perméabilité et de l'expression des protéines des jonctions serrées. Ces changements accroissent la translocation du LPS dans le plasma, favorisant ainsi un état pro-inflammatoire adipocytaire. L’effet tardif de la sleeve sur la perméabilité intestinale reste à être déterminé. / Obesity is a major public health issue, with increasing prevalence. Metabolic complications such as type 2 diabetes, hypertension and dyslipidemia are frequently associated with morbid obesity. Bariatric surgery represents the therapeutic alternative of choice for these patients. Clinical studies show thatplasma cholesterol is clearly improved after surgery. Interestingly, the magnitude of reduction depends on the surgical techniques used suggesting that cellular and molecular mechanisms involved are different. Using mouse models,we demonstrated that Roux en Y Gastric Bypass (RYGB) strongly lowers plasma cholesterol compared to sleeve gastrectomy. RYGB increases fecal cholesterol excretion via the stimulation of trans intestinal cholesterol excretion (TICE) and a reduction of intestinal cholesterol absorption. In this context, and expanding in the management of hypercholesterolemia, TICE seems to be an interesting therapeutic target.In parallel with this work, we assessed, in collaboration with members of INSERM unit 913 (Dr Neunlist), the short-term effect of sleeve gastrectomy on intestinal barrier. We show that sleeve gastrectomy induces significant modifications of intestinal para and transcellular permeability by altering the expression of proteins involved in tight junctions. These changes favor plasma LPS translocation promoting a low grade pro-inflammatory state in adipose tissue. These effects of sleeve gastrectomy on intestinal permeability remain to be assessed after a longer post-surgical period.

La sleeve gastrectomie (SG) est une opération qui consiste à réduire le volume de l’estomac. L’hypothèse que d’autres mécanismes indépendants de la perte de poids sont impliqués dans l’amélioration des complications métaboliques de l’obésité après SG a été émise. L’effet de la SG chez des souris soumis à un régime High Fat Diet a été étudié chez trois groupes d’animaux : SG, sham pair fed (SPF) et sham. Le test de tolérance au glucose montrait une amélioration de l’insulinorésistance des animaux SG à J23. Au niveau hépatique les animaux SG montraient une diminution significative de la stéatose. Il existe donc des mécanismes améliorant les complications hépatiques et métaboliques de l’obésité qui sont en partie indépendants de la réduction de l’apport calorique. Dans le second volet nous avons étudié l’évolution à long terme des lésions hépatiques liées à la NASH chez des patients obèses morbides avec une NASH lors de la chirurgie bariatrique. Dix patients d’une cohorte prospective ont été inclus. La deuxième biopsie a été réalisée à une médiane de 57 mois après le RYGB. La perte de poids moyenne était de –13,3 points de l’IMC lors du suivi. La rémission du syndrome métabolique et du diabète a été observée chez 71,6 % et 100 % des patients respectivement. Le NAS score a été amélioré chez tous les patients. Le taux sérique moyen du fragment clivé de la cytokératine 18 (M30), marqueur de l’apoptose hépatocytaire, était significativement abaissé. Le RYGB a permis une amélioration à long terme des lésions hépatocytaires liées à la NASH chez les patients obèses morbides. L’amélioration post-opératoire de la souffrance hépatocytaire corrèle avec la baisse du taux sérique du M30. / The mechanisms responsible for weight loss and improvement of metabolic disturbances have not been completely elucidated. We investigated the effect of sleeve gastrectomy (SG) on body weight, adipose tissue depots, glucose tolerance, and liver steatosis independent of reduced caloric intake in high-fat-diet-induced obese mice. Mice fed a high fat diet were divided into 3 groups: SG, sham-operated ad libitum fed and sham-operated pair fed. SG mice showed improved glucose tolerance and lower levels of liver steatosis. This was associated with a decrease in the ratios of the weight of pancreas, epididymal and inguinal adipose tissues to body weight. Reduced white adipose tissue inflammation, modification of adipose tissue development, and ectopic fat are potential mechanisms that may account for the reduced caloric intake independent effects of SG. We also investigated long-term impact of RYGB surgery on liver complications in morbidly obese patients with NASH. Ten morbidly obese patients with biopsy-proven NASH were followed after RYGB and underwent a second liver biopsy. The median interval between the RYGB and second liver biopsy was 57 months. Clinical and biological data were obtained at baseline and ≥40 months after RYGB. RYGB was associated with significant weight loss, improved hepatic steatosis, resolution of hepatic inflammation and hepatocyte ballooning. Hepatocyte apoptosis, as evaluated by serum K18 fragment improved within the first year and at 57 months. Hepatic fibrosis resolved in 90% of cases. RYGB in morbidly obese patients with NASH is associated with a long-term beneficial impact on hepatic steatosis, inflammation, injury and, possibly, fibrosis.