Šio darbo tikslas – pirimidino junginių – potencialių karboanhidrazių (CA) slopiklių –kūrimas. Teoriniai 4-[N-(pirimidin-4-il)]aminobenzensulfonamidų, turinčių pakaitus 2-, 5- ir 6-oje pirimidino žiedo padėtyje, sąveikos su aktyviuoju hCA centru tyrimai parodė, kad šie junginiai gali įsiterpti į aktyvųjį baltymo centrą ir su hCA turėtų sąveikauti kaip tipiški klasikiniai CA slopikliai. Tiksliniai 4-[N-(2,5,6-pakeisti pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamidai sintetinti 4,6-dichlorpirimidinuose, 5-oje padėtyje turinčiuose cian-, formil- arba nitrogrupes, chloro atomą keičiant 4-aminobenzensulfonamidu. Bendradarbiaujant su Biotechnologijos instituto mokslininkais, kurie atliko hCA slopinimo susintetintais junginiais tyrimus, tobulintos šių junginių hCA slopinimo savybės. Slopiklių struktūros modifikuotos keičiant jungtuko tarp benzensulfonamido ir pirimidino fragmentų ilgį ir įvedant naujus pakaitus pirimidino žiede, kai kuriais atvejais taip sudarant naujas heterociklines sistemas. Šiuo tikslu ištirta pirimidin-5-karbaldehidų kondensacija su indolin-2-tionais. Nustatyta, kad 4-[N-(pirimidin-4-il)amino](metil-,etil-)benzensulfonamidai, 5-oje pirimidino žiedo padėtyje turintys cian-, formil- arba nitrogrupes, o 6-oje pirimidino žiedo padėtyje turintys benzilamino-, chlor-, metoksi- arba oksogrupes, yra nano- – mikromolinės eilės hCA slopikliai, galintys atrankiai slopinti hCAI, II ar XIII. Jų hCA slopinimo aktyvumą lemia sulfonamido grupės sąveika su katalitiniu cinko jonu ir... [toliau žr. visą tekstą] / The aim of the work was design of pyrimidine derivatives – potent carbonic anhydrase (CA) inhibitors. Theoretical investigation of interaction of 4-[N-(pyrimidin-4-yl)]aminobenzenesulfonamides containing substituents at 2-, 5- and 6- positions of pyrimidine ring with an active site of hCAs suggested that these compounds can fit into an active site of the enzymes and should interact with them as typical hCA inhibitors. Synthesis of target compounds was carried out by substitution of chloro group at 4,6-dichloropyrimidines containing cyano-, formyl- or nitro groups at position 5 of the pyrimidine ring with 4-aminobenzenesulfonamide. Regarding inhibition of hCAs with the synthesized compounds data acquired by the scientists of Institute of Biotechnology, structures of inhibitors were modified in order to improve their binding properties to hCA. It was performed by variation of a linker length between benzenesulfonamide and pyrimidine fragments and by introduction of new substituents at position 6 of the pyrimidine ring. In some cases these modifications led to the formation of new heterocyclic systems. For this purpose condensation of indoline-2-thiones with pyrimidine-5-carbaldehydes was investigated. It was determined that 4-[N-(pyrimidin-4-yl)amino](methyl-,ethyl-)benzenesulfonamides containing cyano-, formyl- or nitro groups at position 5 of the pyrimidine ring and benzylamino-, chloro-, methoxy- or oxo groups at position 6 of the pyrimidine ring inhibit hCA in... [to full text]

The aim of the work was design of pyrimidine derivatives – potent carbonic anhydrase (CA) inhibitors. Theoretical investigation of interaction of 4-[N-(pyrimidin-4-yl)]aminobenzenesulfonamides containing substituents at 2-, 5- and 6- positions of pyrimidine ring with an active site of hCAs suggested that these compounds can fit into an active site of the enzymes and should interact with them as typical hCA inhibitors. Synthesis of target compounds was carried out by substitution of chloro group at 4,6-dichloropyrimidines containing cyano-, formyl- or nitro groups at position 5 of the pyrimidine ring with 4-aminobenzenesulfonamide. Regarding inhibition of hCAs with the synthesized compounds data acquired by the scientists of Institute of Biotechnology, structures of inhibitors were modified in order to improve their binding properties to hCA. It was performed by variation of a linker length between benzenesulfonamide and pyrimidine fragments and by introduction of new substituents at position 6 of the pyrimidine ring. In some cases these modifications led to the formation of new heterocyclic systems. For this purpose condensation of indoline-2-thiones with pyrimidine-5-carbaldehydes was investigated. It was determined that 4-[N-(pyrimidin-4-yl)amino](methyl-,ethyl-)benzenesulfonamides containing cyano-, formyl- or nitro groups at position 5 of the pyrimidine ring and benzylamino-, chloro-, methoxy- or oxo groups at position 6 of the pyrimidine ring inhibit hCA in... [to full text] / Šio darbo tikslas – pirimidino junginių – potencialių karboanhidrazių (CA) slopiklių –kūrimas. Teoriniai 4-[N-(pirimidin-4-il)]aminobenzensulfonamidų, turinčių pakaitus 2-, 5- ir 6-oje pirimidino žiedo padėtyje, sąveikos su aktyviuoju hCA centru tyrimai parodė, kad šie junginiai gali įsiterpti į aktyvųjį baltymo centrą ir su hCA turėtų sąveikauti kaip tipiški klasikiniai CA slopikliai. Tiksliniai 4-[N-(2,5,6-pakeisti pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamidai sintetinti 4,6-dichlorpirimidinuose, 5-oje padėtyje turinčiuose cian-, formil- arba nitrogrupes, chloro atomą keičiant 4-aminobenzensulfonamidu. Bendradarbiaujant su Biotechnologijos instituto mokslininkais, kurie atliko hCA slopinimo susintetintais junginiais tyrimus, tobulintos šių junginių hCA slopinimo savybės. Slopiklių struktūros modifikuotos keičiant jungtuko tarp benzensulfonamido ir pirimidino fragmentų ilgį ir įvedant naujus pakaitus pirimidino žiede, kai kuriais atvejais taip sudarant naujas heterociklines sistemas. Šiuo tikslu ištirta pirimidin-5-karbaldehidų kondensacija su indolin-2-tionais. Nustatyta, kad 4-[N-(pirimidin-4-il)amino](metil-,etil-)benzensulfonamidai, 5-oje pirimidino žiedo padėtyje turintys cian-, formil- arba nitrogrupes, o 6-oje pirimidino žiedo padėtyje turintys benzilamino-, chlor-, metoksi- arba oksogrupes, yra nano- – mikromolinės eilės hCA slopikliai, galintys atrankiai slopinti hCAI, II ar XIII. Jų hCA slopinimo aktyvumą lemia sulfonamido grupės sąveika su katalitiniu cinko jonu ir... [toliau žr. visą tekstą]

Plyšinės jungtys (PJ) yra tarpląstelinę sąveiką užtikrinantys kanalai, svarbūs ląstelių dauginimuisi, diferenciacijai, migracijai bei koordinacijai. Skirtinguose žmogaus organizmo audiniuose atrastas 21 koneksino (Cx) tipas. Tam tikros ligos yra susijusios su Cx mutacijomis. PJ kanalų savybes įtakoja jungties įtampa, viduląstelinis pH (pHi), viduląstelinė dvivalenčių katijonų koncentracija ([Ca2+]i, [Mg2+]i), fosforinimas, įvairios cheminės medžiagos. Disertacinio darbo metu pirmą kartą parodėme, kad plačiai naudojamų skirtingų grupių PJ slopiklių, tokių kaip alkanolių, forano, meflokvino, veikimas priklauso nuo pHi ir Cx tipo. Iškėlėme ir eksperimentiškai patikrinome hipotezę, kad tam tikri PJ slopikliai veikia, sudarydami vandenilinius ryšius su Cx45 baltymo histidinais. Ištyrėme Cx36, Cx40, Cx43, Cx45 ir Cx47 PJ kanalų laidumo priklausomybę nuo pHi. Nustatėme [Mg2+]i įtaką Cx43 ir Cx45 PJ kanalų laidumui bei Cx36 PJ kanalų laidumo priklausomybei nuo pHi, kas iki šiol nebuvo tirta. Cx45 ir Cx36 mutantinių baltymų tyrimai suteikė naujų žinių apie šių baltymų amino rūgštis, kurios gali būti reikšmingos PJ kanalų laidumo reguliavimui viduląsteliniu pH. / Gap junctions (GJ) are intercellular channels, which provide a direct pathway for electrical and metabolic cell-to-cell communication. GJ play an important role in cell proliferation, differentiation, migration, and coordination. The family of connexin (Cx) genes consists of 21 members in the human genome, and a variety of diseases is associated with Cx mutations. Electrical conductance (gj) of gap junctions is regulated by transjunctional voltage, intracellular pH (pHi), intracellular divalent cation concentration ([Ca2+]i and [Mg2+]i), phosphorylation and different chemical compounds. In this work we demonstrate for the first time that the potency of widely used GJ inhibitors such as alkanols, forane and mefloquine in GJ channel uncoupling is pHi- and Cx type-dependent. This type of modulation may occur through the formation of hydrogen bonds between uncouplers and histidines of Cx45 protein. We determined gj-pHi dependence of Cx36, Cx40, Cx43, Cx45 and Cx47 GJ channels, and evaluated the influence of [Mg2+]i on the conductance of Cx43 and Cx45 GJs and on the sensitivity of Cx36 GJs to pHi. The investigation of the Cx45 and Cx36 mutants provided with new knowledge on the structural elements, which may be responsible for the sensitivity of Cxs to pHi.