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Understanding the Posttranscriptional Regulation of Plant Responses to Abiotic StressAlshareef, Sahar 06 1900 (has links)
Constitutive and alternative splicing of pre-mRNAs from multiexonic genes controls the diversity of the proteome; these precisely regulated processes also fine-tune responses to cues related to growth, development, and biotic and abiotic stresses. Recent work showed that AS is pervasive across plant species, with more than 60% of intron-containing genes producing different isoforms. Mammalian cell-based assays have discovered various AS small-molecule inhibitors that perturb splicing and thereby provide invaluable tools for use as chemical probes to uncover the molecular underpinnings of splicing regulation and as potential anticancer compounds. Here, I show that the macrolide Pladienolide B (PB) and herboxidiene (GEX1A) inhibits both constitutive and alternative splicing, mimics an abiotic stress signal, and activates the abscisic acid (ABA) pathway in plants. Moreover, PB and GEX1A activate genome-wide transcriptional patterns involved in abiotic stress responses in plants. PB and GEX1A treatment triggered the ABA signaling pathway, activated ABA-inducible promoters, and led to stomatal closure. Interestingly, PB and GEX1A elicited similar cellular changes, including alterations in the patterns of transcription and splicing, suggesting that these compounds might target the same spliceosome complex in plant cells. This work establishes PB and GEX1A as potent splicing inhibitors in plants that can be used to probe the assembly, dynamics, and molecular functions of the
spliceosome and to study the interplay between splicing stress and abiotic stresses, as well as having potential biotechnological applications.
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Rôle des Pioneer Translation Products (PTPs) dans la réponse immunitaire anti-tumorale. / Role of Pioneer Translation Products (PTPs) in the immune response against cancer.Pierson, Alison 20 December 2017 (has links)
Les vaccins thérapeutiques anti-tumoraux reposent sur l’activation du système immunitaire adaptatif et sont basés sur la reconnaissance des antigènes tumoraux (AT) par les lymphocytes T auxiliaires et cytotoxiques spécifiques. Leur efficacité nécessite une sélection méticuleuse des antigènes cibles ainsi qu’une présentation antigéniques par le CMH de classe I (CMH-I) dans les tumeurs non modifiée. Alors que l’attention s’est d’abord portées uniquement sur les AT dérivés de séquences exoniques, ceux dérivés d’évènements de traduction alternatifs ont été montrés comme ayant un fort potentiel en tant que cibles. Ces derniers peuvent dérivés d’une traduction de séquences dîtes « non traduites », initiée par des codons alternatifs ou dans un cadre de lecture non canonique. Une telle traduction alternative des ARN épissés dans le noyau et donnant naissance aux Pioneer Translation Products (PTPs) a été décrite. Ces derniers ont été montrés comme source de peptides pour la voie de présentation des antigènes par le CMH-I. Récemment, nous avons montré que les antigènes dérivés des PTPs et présentés par les tumeurs sont capables d’entrainer une réponse lymphocytaire T cytotoxique in vivo et de contrôler la croissance tumorale. Lors de ma thèse, nous avons identifié la molécule inhibitrice de l’épissage isoginkgetin comme modulateur positif de cette présentation dans les cellules cancéreuses. De plus, nous avons observé qu’un de ses dérivées, l’IP2, qui est soluble dans l’eau et moins toxique que l’isoginkgetin, est de même capable d’augmenter la présentation des antigènes dérivés des PTPs dans les tumeurs in vitro, ainsi que de réduire la croissance tumorale in vivo de manière dépendante de la réponse immunitaire. Ainsi, le composé IP2 se révèle être un immunomodulateur de la réponse anti-tumorale efficace et prometteur pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. / Anti-tumoral therapeutic vaccines rely on the activation of the adaptative immune system and are based on the recognition of tumor antigens (TA) by specific helper and cytotoxic T lymphocytes (CTL). Their efficacy requires a careful selection of the targeted antigens as well as an unaltered MHC class I (MHC-I) antigenic presentation in tumors. While the focus was first put on exome-derived TA, evidences highlighted the ones derived from alternative translations as having a high potential as T-cells targets. These can be derived from translation of allegedly non coding sequences, initiated at alternative codons or performed in non-canonical open reading frames. Such an alternative translation occurring from pre-spliced mRNAs in the nucleus has been described as giving rise to the Pioneer Translation Products (PTPs), which constitute a source of polypeptides for the MHC-I pathway. Recently, we showed that PTPs-derived antigens presented by tumors are able to elicit a CTL response in vivo that controls tumor growth. Here, we identified one positive modulator of PTPs-derived antigenic presentation in cancer cells: the splicing inhibitor isoginkgetin. Then, we provided one of its derivatives, the IP2, which is water soluble and less toxic than the isoginkgetin, and showed that IP2 treatment increases PTPs-derived antigenic presentation of cancer cells in vitro and reduces tumor growth in vivo in an immune-dependent manner. Hence we describe here the IP2 as a new efficient immunomodulator of the antitumor response, promising for the development of innovative therapeutic strategies.
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