La migration radiaire est un des processus clefs de la corticogenèse menant à l’établissement d’un cortex en six couches chez les mammifères. La compréhension de ce mécanisme complexe est nécessaire à une meilleure appréhension du développement cortical. Dans ce travail de thèse, j’ai étudié la migration des neurones pyramidaux du cortex sous deux angles distincts. La 1ère partie se place d’un point de vue développemental en appréciant comment le positionnement laminaire résultant d’une migration normale ou anormale affecte la maturation neuronale. La 2nde partie se concentre sur une pathologie migratoire, l’hétérotopie en bande sous-corticale, et les altérations cognitives parfois associées à cette malformation. Pour ces deux projets, la migration neuronale a été altérée chez le rat par knockdown (KD) in utero de la doublecortine (Dcx), un effecteur majeur de la migration. Les neurones positionnés anormalement présentent une orientation incorrecte, un arbre dendritique moins développé, une spinogenère réduite et une altération morpho-fonctionnelle de la synaptogenèse glutamatergique. De plus, notre étude a mis en évidence l’implication de Dcx dans la dendritogenèse et la régulation fine des synapses glutamatergiques in vivo. Enfin, nous avons utilisé les rats Dcx-KD comme modèle d’hétérotopie en bande afin d’étudier comment un déficit de migration neuronale impacte le fonctionnement du cortex. La caractérisation comportementale, réalisée à l’aide d’une large gamme de tests, n’a pas mis en évidence de déficits majeurs des capacités motrices, somatosensorielles ou cognitives chez ces animaux. / Radial migration is one of the key processes leading to the formation of a six-layered cortex in mammals. Understanding this mechanism is necessary to get a better grasp of cortical development. During my PhD, I studied neuronal migration of pyramidal neurons from two different points of views. The 1st part is related to fundamental biology and assesses how laminar misplacement resulting from migration failure influences neuronal maturation. The 2nd one focuses on pathology by investigating a migration disorder, subcortical band heterotopia, and associated cognitive deficits. For both projects, neuronal migration was impaired in rat through in utero knockdown (KD) of doublecortin (Dcx), a major effector of cortical migration. Misplaced neurons display an abnormal orientation, a simplified dendritic arbor, a decreased spinogenesis and morpho-functional alterations of glutamatergic synaptogenesis. Moreover, our study shows that Dcx plays a role in dendritogenesis, in shaping spine morphology and in fine-tuning glutamatergic synaptogenesis. Finally, we used Dcx-KD rats as an animal model of subcortical band heterotopia to assess how migration failure would impact cortical functions. The behavioral characterization carried out through a wide range of tests did not bring to light any major shortcoming regarding motor, somatosensory or cognitive abilities in these animals. Therefore, although Dcx-KD rats display a SBH and develop spontaneous seizures, it does not seem to recapitulate cognitive deficits found in patients.

L'hétérotopie en bande sous-corticale (SBH) est une malformation caractérisée par la présence d'une bande de neurones ectopiques en regard du cortex normal ou normotopique. La plupart des patients ont une mutation d'un gène encodant une protéine indispensable à la migration des neurones. Les patients présentent une épilepsie pharmacorésistante. La chirurgie ne donne pas de résultats satisfaisants, le foyer épileptogène n'étant jamais clairement délimité. Un modèle de rat reproduisant les caractéristiques observées chez les patients à pu être généré. Même s'il est clair que le cortex normotopique et l'hétérotopie participent aux évènements épileptiformes, leur zone de genèse reste néanmoins inconnue. Le but de cette thèse a été de localiser l'origine de l'activité épileptiforme in vitro sur tranches de cerveau à l'aide d'une technique d'enregistrement multisite.Des activités épileptiformes (ILEs) ont été enregistrées à l'aide d'une technique d'enregistrement extracellulaire multisite à 60 canaux. Un outil d'analyse développé sous Matlab a ensuite permis de caractériser les ILEs et notamment leur origine et étendues spatiales. Après avoir identifié l'importance du cortex normotopique dans la genèse des ILEs, nous en avons supprimé l'excitabilité in vivo. Nous montrons que la surexpression de ces canaux dans les neurones ectopiques n'altère pas la susceptibilité aux crises des animaux concernés alors que la surexpression de ces canaux dans l'hétérotopie et dans le cortex normotopique améliore le phénotype épileptique. Nos résultats suggèrent ainsi un rôle majeur du cortex normotopique dans la genèse des activités épileptiques dans le syndrome du double cortex. / Subcortical Band Heterotopia (SBH) is a cortical malformation formed when neocortical neurons prematurely stop their migration in the white matter, forming a heterotopic band below the normotopic cortex, and is generally associated with intractable epilepsy. Although it is clear that the band heterotopia and the overlying cortex both contribute to creating an abnormal circuit prone to generate epileptic discharges, it is less understood which part of this circuitry is the most critical. Here, we sought to identify the origin of epileptiform activity in a targeted genetic model of SBH in rats.Rats with SBH were generated by knocking‐down the Dcx gene into neocortical progenitors of rat embryos. Origin, spatial extent and laminar profile of bicuculline‐induced interictal‐like activity on neocortical slices were analyzed by using extracellular recordings from 60‐channels microelectrode arrays. Susceptibility to pentylenetetrazole‐induced seizures was assessed by electrocorticography in head‐restrained nonanaesthetized rats. We show that the band heterotopia does not constitute a primary origin for interictal‐like epileptiform activity in vitro and is dispensable for generating induced seizures in vivo. Further, we report that most interictal‐like discharges originating in the overlying cortex secondarily propagates to the band heterotopia. Importantly, we found that in vivo suppression of neuronal excitability in SBH does not alter the higher propensity of Dcx‐KD rats to display seizures. These results suggest a major role of the normotopic cortex over the band heterotopia in generating interictal epileptiform activity and seizures in brains with SBH.