Humboldt-University, Diss.--Berlin, 2007.

This PhD thesis introduced several concepts for the construction of new supramolecular assem-blies in polar solvents. Although the building blocks differ in their binding mode and association strength they follow the same principle: one main driving force for the self-assembly in polar solutions in combination with one texturing force. The main self-assembly process is based on the mutual interaction of hydrogen-bond enforced ion pairs which deliver the association energy needed for stable, supramolecular structures even in polar solvents. The texturing force itself is represented by the linkers between the zwitterionic building blocks or parts of them. The different length and functionalization of the linkers have a tremendous influence on the mode of self-assembly leading to cyclic dimers, vesicles, layers or solid spheres. Hence, this principle is suitable for the construction of programmable monomers. Since the derivatisation of the main binding motive is rather simple it offers a great number of new and undoubtedly fascinating structures with potential applications in material and biomimetic science. / Diese Doktorarbeit stellte mehrere Konzept für den Aufbau von neuen supramolekularen Verbindungen in polaren Solventien vor. Obwohl sich die Bausteine bezüglich ihres Bindungsmodus und ihrer Assoziationsstärke unterscheiden, folgen sie alle dem gleichen Prinzip: eine Haupttriebkraft für den Selbstassoziationsprozess in polaren Lösemitteln in Kombination mit einer strukturgebenden Kraft. Die Haupttriebkraft stellen wasserstoffbrückenbindungsvermittelte Ionenpaare dar, die die nötige Assoziationsenergie für stabile, supramolekulare Strukturen auch in polaren Lösungen liefern. Die strukturierende Kraft selbst wird durch die Linkermoleküle zwi-schen den Zwitterionen oder Teilen von diesen vermittelt. Die unterschiedliche Länge und Funktionalisierung der Linker haben einen enormen Einfluss auf den Modus der Selbstassoziation, so dass die Bildung von zyklischen Dimeren, Vesikeln, Schichten oder Vollkugeln möglich war. Daher kann dieses Konzept für den Aufbau von programmierbaren Monomeren verwendet werden. Die Derivatisierung des zwitterionischen Bindungsmotivs gestaltet sich relativ einfach, so dass eine große Anzahl von neuen und zweifelsohne faszinierenden Nanostrukturen für zukünftige Anwendungen in der Materialwissenschaft und Biomimetik zur Verfügung steht.

Zsfassung in dt. Sprache. - Würzburg, Univ., Diss., 2008

Tübingen, Univ., Diss., 2002.

Ulm, Univ. Diss., 2006.

University, Diss., 2004--Würzburg.

Die vorliegende Arbeit gliedert sich in zwei Themenschwerpunkte. Ein supramolekulares Projekt beinhaltete die Entwicklung von neuen flexiblen, selbst-aggregierenden Zwitterionen als Bausteine für supramolekulare Polymere. In einem zweiten bioorganischem Teil bestand das Ziel darin, Rezeptoren für Aminosäuren und Dipeptide in Wasser zu entwickeln. Beide Projekte basieren auf dem Guanidiniocarbonylpyrrol als effizientes Bindungsmotiv für die Komplexierung von Carboxylaten in wässrigen Lösungen. Eine notwendige Voraussetzung für die Realisierung dieser Projekte war jedoch zunächst die Entwicklung einer allgemeinen, effizienten und milden Synthese für Guanidiniocarbonylpyrrole. Die bei der zuvor verwendeten Methode aggressiven Reaktionsbedingungen und die problematische Aufreinigung verhinderten eine größere Anwendung dieses Bindungsmotivs in bioorganischen und supramolekularen Projekten. Im Rahmen dieser Arbeit gelang es mir erfolgreich eine neue Syntheseroute zu entwickeln. Hierbei wurde mono-tBoc-Guanidine mit dem Benzylester mittels PyBOP gekuppelt und nach Entschützung der Benzylschutzgruppe wurde die zentrale Zwischenstufe für die weiteren Synthesen, die tBoc-geschützte Guanidinocarbonylpyrrol-Säure erhalten. Durch diese neuartige Synthese war es möglich, eine Reihe von flexiblen Zwitterionen 3-6 herzustellen und deren Selbst-Aggregation und den Einfluß der Kettenlänge und somit Flexibilität der Alkylkette auf Struktur und Stabilität der gebildeten Aggregate in Lösung sowie auch in der Gasphase zu untersuchen. In DMSO deuten NMR-Verdünnungsreihen darauf hin, dass die flexiblen Zwitterionen mit n = 1, 3 und 5 oligomere Strukturen ausbilden. Im Falle von n = 1 werden hoch stabile helicale und Nanometer große Aggregate in der gebildet. In den Gasphasen-Studien wurde die Stabilität und Zerfallskinetik einer Reihe von Natriumaddukten der Dimere von n = 2, 3 und 5 untersucht. Dieses gelang durch die Methode der „infrared multiphoton dissociation Fourier transform ion cyclotron resonance mass spectrometry“ (IRMPD-FT-ICR MS). Solche Studien ermöglichen möglicherweise in Zukunft das gezielte Design von supramolekularen Bausteinen. Der bioorganische Teil meiner Arbeit setzte sich aus drei Einzelprojekten zusammen. So synthetisierte ich durch eine fünfstufige Synthesesequenz vier neue Arginin-Analoga, die in Zukunft als Ersatz für Arginin in Peptide eingebaut werden können. Als Testreaktion für die Eignung dieser Verbindungen in einer Festphasenpeptidsynthese, wurde ein Tripetid Ala-AA1-Val (AA: Arginin-Analogon) mit einem eingebauten Arginin-Analogon erfolgreich hergestellt. In einem zweiten Projekt habe ich den Einfluß einer zusätzlichen ionischen Wechselwirkung in unserem Bindungsmotiv untersucht. Dazu wurde ein zweifach-kationischer Rezeptor und der dreifach-geladenen Rezeptor synthetisiert und physikalisch-organisch ihre Bindungseigenschaften mit Hilfe von NMR-Titrationsexperimenten gegen eine Reihe von Aminosäuren untersucht. Der dreifach-kationische Rezeptor 11 zeigte hierbei herausragende Bindungseigenschaften und war um ca. den Faktor 100 besser als für die bisher bekannten Guanidiniocarbonylpyrrole. Die Assoziationskonstanten waren auch fast reinem Wasser mit bis zu Kass = 2000 noch bemerkenswert hoch. Im dritten Projekt habe ich einen de-novo entwickelten Rezeptor für C-terminale Dipeptide in einer beta-Faltblatt Struktur entwickelt.Dieser Rezeptor wurde mittels NMR and UV-Titrationen untersucht. In 40 % Wasser/ 60 % DMSO waren die Bindungskonstanten zu hoch um überhaupt quantifiziert zu werden. Deshalb wurden die Bindungseigenschaften des Rezeptors mittels UV Titrationen in einer Mischung aus 90 % Wasser mit 10 % DMSO gegen eine Reihe von Dipeptiden und Aminosäuren getestet. Die Bindungsdaten zeigen, dass Rezeptor Dipeptide mit ausgezeichneten Bindungskonstanten (Kass > 10000 M-1) komplexiert. Im Gegensatz dazu bindet der Rezeptor 12 Aminosäuren um den Faktor zehn schlechter (Kass > 1000 M-1). Die Komplexstabilität nimmt hierbei in Abhängigkeit von der Seitenkette des Dipeptids in der Reihe Gly < Ala < Val zu, was sich mit der abnehmenden Flexibilität und zunehmenden Hydrophobizität der Seitenkette erklären lässt. Diese Eigenschaften machen den Rezeptor 12 zu dem besten bisher bekannten Dipeptidrezeptor in wässrigen Lösungen. Innerhalb meiner Arbeit gelang es mir somit, nicht nur eine essentiell wichtige, milde und effiziente Synthese für Guanidinocarbonylpyrrole zu entwickeln, sondern es gelang mir ebenso ein neues Bindungsmotiv für die Komplexierung von Aminosäuren in Wasser zu entwickeln. Zusätzlich konnte noch der Dipeptidrezeptor erfolgreich synthetisiert und untersucht werden. Mit Bindungskonstanten für von Kass > 10000 M-1 ist er der derzeit beste Dipeptidrezeptor in wässriger Lösung. / The present thesis encompasses two parts. The first supramolecular part focuses on the development of new flexible self-assembling zwitterions as building blocks for supramolecular polymers. In the second part, the aim was to develop bioorganic receptors for amino acids and dipeptides in aqueous media. Both research projects are based on the guanidiniocarbonyl pyrrole 1 as a new efficient binding motif for the complexation of carboxylates in polar solution.A necessary requirement for the realization of these research projects was to develop an efficient and mild synthetic approach for the cationic guanidiniocarbonyl pyrroles in general. The harsh reaction conditions of the previously used method and the problematic purification of the cationic guanidinocarbonyl pyrroles so far prevented a more extensive exploration in bioorganic and supramolecular research. In the course of this work I successfully developed a new synthesis starting with mono tBoc-protected guanidine that was coupled with a benzyl protected pyrrole carboxylic acid. After deprotection of the benzyl group, a key intermediate in the newly developed synthesis, the tBoc-protected guanidinocarbonyl pyrrole acid, was obtained. This new, mild and extremely efficient synthetic approach for the introduction of acyl guanidines is now the standard procedure in our group for the preparation of both solution and solid-phase guanidiniocarbonyl pyrroles. With this facile method at hand, a new class of flexible zwitterions, in which a carboxylate is linked via an alkyl chain to a guanidiniocarbonyl pyrrole cation was synthesized. The self-aggregation and the influence of the length and therefore flexibility of the alkyl spacer on the structure and stability of the formed aggregates were studied in solution and gas phase. In solution the aggregation was studied by NMR-dilution experiments in DMSO which suggest that flexible zwitterions with n = 1, 3 and 5 form oligomers. For n = 1, highly stable helical aggregates with nanometer size are formed. In the gas phase studies the stability and the fragmentation kinetics of a series of sodiated dimeric zwitterions with n = 2, 3 and 5 were investigated. This was done by infrared multiphoton dissociation Fourier transform ion cyclotron resonance mass spectrometry (IRMPD-FT-ICR-MS). These kinds of studies can be used in the future for a more directed design of supramolecular building blocks The bioorganic research part comprises three different projects. In a first project I synthesized four new arginine analogues which can be implemented in peptides as a substitute for arginine. Therefore, I developed the new multi-step synthesis shown below for these arginine analogues. As a test for their application in normal solid phase synthesis, I successfully prepared a tripeptide sequence Ala-AA1-Val (AA: arginine analogue. In a second project I studied the influence of additional ionic interactions within our binding motif. I synthesized a di-cationic and a tris-cationic receptor and evaluated the binding properties via NMR titration experiments against a variety of amino acids. Especially, the tris-cationic receptor was capable to strongly complex amino acids. The association constants were about a factor of 100 higher than those for the guanidiniocarbonyl pyrroles known so far. Even in 90 %water/10 % DMSO the association constants determined by NMR titration were extremely high with values around Kass = 2000 M-1. In the third project I developed a de-novo designed receptor for C-terminal dipeptides in a beta-sheet conformation based on molecular calculations. This receptor was studied in NMR and also UV titration experiments. In 40 % water/ 60 % DMSO the association constants were too strong to be measured by NMR titration experiments. Therefore, the complexation properties of 12 were studied by UV titration in water (with 10 % DMSO added for solubility reasons) with various dipeptides and amino acids as substrates. The data show that 12 binds dipeptides very efficiently even in water with association constants Kass > 10000 M-1, making 12 one of the most effective dipeptide receptors known so far. In contrast to that, simple amino acids are bound up to ten times less efficiently (Kass > 1000 M-1) than dipeptides. In the series of dipeptides studied the complex stability increases depending on the side chains present in the order Gly < Ala < Val which is a result of the decreasing flexibility of the peptide and the increasing hydrophobicity of the side chains. The binding properties of this receptor are superior to any other dipeptide receptor reported so far. Within my thesis I have not only developed an essential, mild and efficient synthetic approach for guanidiniocarbonyl pyrroles in general, but also a new binding motif for the complexation of amino acids 15, 11 and in addition a dipeptide receptor 12 that is superior to all dipeptides receptors known so far.

Würzburg, University, Diss., 2007.

Universiẗat, Diss., 2006--Würzburg. / Erscheinungsjahr an der Haupttitelstelle: 2005.

Several transition metal ions, like Fe2+, Co2+, Ni2+, and Zn2+ complex to the ditopic ligand 1,4-bis(2,2’:6’,2’’-terpyridin-4’-yl)benzene. Due to the high association constant, metal ion induced self-assembly of Fe2+, Co2+, and Ni2+ leads to extended, rigid-rod like metallo-supramolecular coordination polyelectrolytes (MEPEs) even in aqueous solution. Here, the kinetics of coordination and the kinetics of growth of MEPEs are presented. The species in solutions are analyzed by stopped-flow fluorescence spectroscopy, light scattering, viscometry and cryogenic transmission electron microscopy. At near-stoichiometric amounts of the reactants, high molar masses are obtained, which follow the order Ni-MEPE ~ Co-MEPE < Fe-MEPE. Furthermore, a way is presented to adjust the average molar mass, chain-length and viscosity of MEPEs using the monotopic chain stopper 4’-(phenyl)-2,2’:6’,2’’-terpyridine. / Verschiedene Übergangsmetallionen, wie Fe2+, Co2+, Ni2+ und Zn2+ komplexieren an den ditopen Liganden 1,4-Bis(2,2’:6’,2”-terpyridin-4’-yl)benzen. Aufgrund der hohen Bindungskonstanten, führt die metallinduzierte Selbstassemblierung von Fe2+, Co2+ und Ni2+ zu ausgedehnten, stäbchenförmigen metallosupramolekularen Polyelektrolyten (MEPE) in wässriger Lösung. In dieser Arbeit wird die Kinetik der Koordination sowie die Kinetik des Wachstums der MEPE aufgezeigt. Die Spezies in Lösung werden anhand von Stopped-flow-Fluoreszenzspektroskopie, Lichtstreuung, Viskosimetrie und Kryo-Transmittionselektronenmikroskopie analysiert. Bei nahezu stöchiometrischen Mengen der Reaktanden werden hohe molare Massen beobachtet. Dabei gilt: Ni-MEPE ~ Co-MEPE < Fe-MEPE. Außerdem wird ein Verfahren beschrieben, mit welchem die mittlere Molmasse, Kettenlänge und Viskosität der MEPE durch Nutzung des monotopen Kettenstoppers 4’-(Phenyl)-2,2’:6’,2’’-terpyridin eingestellt werden kann.