La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative chronique qui apparait en moyenne à partir 55 ans. Sa cause reste inconnue mais son apparition et son développement sont corrélés avec la perte progressive des neurones dopaminergique de la substance noire qui innervent les ganglions de la base (GB). Jusqu'à ce jour le traitement le plus efficace est basé sur la compensation du déficit en dopamine (DA) par l'administration de son précurseur, la L-DOPA, qui est métabolisé en DA. Ce traitement améliore les symptômes moteurs de la maladie et donc la qualité de vie des patients. Néanmoins, après une certaine période des effets secondaires invalidants apparaissent, en particulier des fluctuations motrices et des mouvements anormaux involontaires appelés dyskinésies. De plus, ce traitement n'apporte pas de réponse à la progression de la dégénérescence et donc de la maladie. C'est pour ces raisons que la communauté scientifique est à la recherche d'une thérapie pharmacologique alternative à la L-DOPA, ou du moins visant à minimiser ses effets indésirables. Dans ce contexte, les récepteurs métabotropiques du glutamate, en particulier mGluR4, semblent constituer une cible privilégiée. En effet, mGluR4 est situé à des synapses des GB supposées hyperactives dans la MP, et son activation par des moyens pharmacologiques pourrait donc rétablir une activité normale grâce à son action inhibitrice sur la libération de neurotransmetteur. Nos résultats démontrent le bien-fondé de cette hypothèse sur le plan fonctionnel, en utilisant un nouvel agoniste allostérique spécifique de mGluR4, Lu AF21934. / Parkinson's disease (PD) is a progressive neurodegenerative disorder that appears around 55 years of age. The causes of PD remain unknown but its appearance and progression are correlated with the progressive loss of dopaminergic neurons of substantia nigra pars compacta innervating the basal ganglia (BG). Up to date, the most efficient treatment is based on restoring a normal level of dopamine (DA) in the brain by the administration of L-DOPA, a DA precursor that is metabolized to DA. However, at long term, L-DOPA treatment induces some side-effects, in particular the highly disabling L-DOPA-induced dyskinesia (LID). For this reason, the scientific community is searching for a pharmacological treatment alternative to L-DOPA and/or minimizing LID. In this context, metabotropic glutamate receptors, in particular mGluR4, are targets of interest. mGlu4 are localized at presynaptic terminals within BG circuitry that become hyperactive in PD. For this reason, mGluR4 has been considered a key strategic target for non-dopaminergic pharmacological treatments aimed at modulating these synapses, due to its ability to reduce neurotransmitter release. Herein we provide physiological and functional support to this hypothesis using Lu AF21934, a novel selective and brain-penetrant mGluR4 positive allosteric modulator (PAM). By in vitro electrophysiological recordings we demonstrate that Lu AF21934 inhibits corticostriatal synaptic transmission. In rats rendered parkinsonian, Lu AF21934 combined with sub-threshold doses of L-DOPA acted synergistically in alleviating akinesia in a dose-dependent manner and, notably, also reduced the incidence of LID.

La maladie de Parkinson (MP) se caractérise par une dégénérescence progressive et irréversible des neurones dopaminergiques de la substance noire induisant une perte de dopamine (DA) dans les structures cibles. Lorsque cette perte DA se situe entre 60 % et 80 %, les patients présentent des symptômes moteurs (rigidité, tremblement, akinésie) et non-moteurs très variés (dépression, anxiété, apathie). Ces derniers apparaissent avant et/ou en même temps que les symptômes moteurs. La dopathérapie permet de contrecarrer certains symptômes, mais tous ne sont pas sensibles à cette médication. Parallèlement à la dégénérescence DA, le système sérotoninergique (5-HT) serait aussi altéré de façon précoce dans la maladie. Cette dégénérescence est liée par l’expression de symptômes moteurs et non-moteurs. Néanmoins, aucun lien causal n’a été mis en évidence entre cette lésion 5-HT et la symptomatologie parkinsonienne. Ainsi, il était primordial de déterminer le rôle de la 5-HT dans 1) l’expression des troubles moteurs et non-moteurs 2) dans la réponse au traitement sérotoninergique et dopaminergique. Nous avons utilisé un nouveau modèle animal primate ayant une lésion 5-HT (via la MDMA) puis une lésion DA (via le MPTP). Ce modèle nous permet de mettre en évidence l’impact d’une lésion 5-HT précoce dans la symptomatologie. Des approches comportementales, pharmacologiques, d’imagerie et de neuroanatomie ont été utilisées. La lésion 5-HT a induit un trouble anxieux chez les animaux lésés à la MDMA, qui ne sont pas contrecarrer avec un traitement sérotoninergique (antidépresseur). Cette lésion a également induit une sévérité et une progression plus rapide des symptômes moteurs induits par la lésion DA / Parkinson’s disease (PD) is characterized by a progressive and irreversible degeneration of dopaminergic (DA) neurons localized in the substantia nigra, leading to a loss of dopamine within the target structures. When the loss of DA reaches 60 to 80 %, PD patients develop a wide range of motor (rigidity, tremor, akinesia fro example) and non-motor (depression, anxiety, apathy for example) symptoms. Dopatherapy allows the reduction of symptoms expression. But some motor and non-motor symptoms are not counteracted by those DA drugs. In addition to DA degeneration, patients present an early serotonergic (5-HT) lesion. This lesion is linked to the severity of some motor and non-motor symptoms. However, there is no causal link established between 5-HT lesion and parkinsonian symptoms. Therefore, it was essential to determine the role of 5-HT 1) in the expression of motor and non-motor symptoms 2) and in the response of DA and 5-HT treatments. For that, we used a new monkey model of PD, exhibiting a 5-HT lesion (with MDMA ‘”ecstasy”)) followed by a DA lesion (with MPTP). This model allowed us to evaluate the impact of an early 5-HT lesion on parkinsonian symptoms. We used different approaches: PET imaging, pharmacology, behavioral and neuroanatomy. The MDMA-driven early 5-HT lesion induced an anxious-like behavior on MDMA treatedmonkeys. This behavioral modification was not counteracted by 5-HT drugs (antidepressant). This MDMA lesion has also increased the severity and the progression of parkinsonian symptoms induced by DA lesion with MPTP