Les mutations dans les gènes codant pour les facteurs NER donnent lieu à des maladies autosomiques récessives telles que Xeroderma pigmentosum (XP), le syndrome de Cockayne (CS) et la trichothiodystrophie (TTD). Les phénotypes associés à ces syndromes génétiques se caractérisent par une sensibilité extrême à la lumière UV, avec prédisposition accrue à certains cancers (pour XP et XP / CS combiné, principalement), ainsi qu’un retard mental et des signes de progeria (pour CS et XP / CS combiné). Si on peut admettre une corrélation entre réparation de l'ADN endommagé et sensibilité aux UV / cancer, celle avec les symptômes neurologiques/progéroïdes est encore sujet à débat. Une explication pourrait provenir du rôle des facteurs NER dans la régulation de la transcription. Nous proposons une vue d’ensemble des roles de XPG et XPC dans la régulation de la transcription en absence des stress exogènes et comment CSA et CSB orchestrent l’arret de la transcription après une attaque génotoxique. XPC était capable d’interagir stablement avec la methyltransferase NSD3. Des mutations dans XPC altèrent le transcriptôme et la distribution des H3K36me3. Les mutations dans XPG dérégulent l’expression génique et XPG est capable d’etre recruté sur l’ensemble du genôme avec TFIIH. CSA et CSB faisant partie de la machinerie ubiquitin/proteasôme, régulent le recrutement de facteurs fixant l’ADN et contrôlant le programme transcriptionnel après irradiation aux UV. Nos donnés mettent en évidence le rôle des facteurs NER dans la transcription et leur défaut d’action provoque les maladies XP et XP/CS. En plus, nos données fournissent des explications sur le méchanisme d’arrêt de la transcription après un stress genotoxique et pose la question de l’origine du phenotype CS. / Mutations in genes coding for NER factors give rise to autosomal recessive diseases such as Xeroderma pigmentosum (XP), Cockayne syndrome (CS), and trichothiodystrophy (TTD). The phenotypes associated with these genetic syndromes spans from extreme sensitivity to UV light, with increased predisposition to cancer (for XP and combined XP/CS, mostly), mental retardation and progeria (for CS and combined XP/CS). Whether the correlation between defective DNA repair reactions and UV-sensitivity/cancer may be more intuitive, a link with neurological/progeroid symptoms is still a matter of debate. As a possible explanation, it has been proposed a connection between NER and transcription regulation. We propose additional insights on XPG and XPC roles in transcription regulation in absence of exogenous stress and how CSA and CSB orchestrate transcription arrest due to genotoxic attack. XPC was able to stably interact with NSD3 methyltransferase. Mutations in XPC also disturbed the transcriptome and the H3K36me3 distribution. Mutations in XPG deregulate gene expression and XPG is able to be recruited genome wide together with TFIIH. CSA and CSB can, as part of the ubiquitin/proteasome machinery, regulate the recruitment timing of DNA binding factors and control transcriptional program after UV irradiation. Hence, our data shed more light in NER factors role in transcription and their defective action as a cause of XP and XP/CS disorders. Additionally, our data provide explanations on the mechanism of transcription arrest following genotoxic stress and pose questions about the origins of CS phenotype.

L’imagerie en tenseur de diffusion, ou DTI, est une application de l’imagerie de diffusion qui permet de quantifier en chaque direction de l’espace la diffusion des molécules d’eau. Cette technique permet d’obtenir la direction de fibres cérébrales en chaque voxel, et de reconstruire indirectement les faisceaux de substance blanche du cerveau en 3D par tractographie. Les paramètres scalaires du tenseur, la FA ou fraction d’anisotropie, et l’ADC ou coefficient apparent de diffusion, permettent d’analyser la microstructure cérébrale de manière quantifiée. Les applications du DTI sont nombreuses, comme l’étude du développement cérébral normal et des pathologies de la substance blanche.Nous avons tout d’abord étudié le DTI chez le fœtus. Pour ce faire, une chaîne de traitement d’images DTI fœtales, compilée dans un logiciel, Baby Brain Toolkit (BTK) (https://github.com/rousseau/fbrain), a été implémentée. Ce logiciel permet notamment de corriger les artéfacts de mouvements qui dégradent la qualité du DTI fœtal. BTK a été validé sur des cas normaux, puis a été appliqué à un modèle de malformation cérébrale. Nous avons aussi étudié un cas d’infection à cytomégalovirus en DTI.Nous avons ensuite analysé l’intérêt des paramètres scalaires DTI dans l’étude d’une leucodystrophie rare, le syndrome de Cockayne. Le DTI permet de diagnostiquer le syndrome de Cockayne, de distinguer ses sous-types cliniques, et d’approcher sa physiopathologie. Nous avons ainsi montré qu’il s’agit d’une pathologie hypomyélinisante primitive, suivie d’une démyélinisation secondaire de bas grade. / Diffusion tensor imaging (DTI) is a diffusion-weighted imaging application that allows water motion quantification in any direction. This technique determines brain fiber direction in each voxel, and reconstructs indirectly white matter fibers tracts in 3D with tractography. Scalar DTI parameters, such as fractional anisotropy (FA) and apparent diffusion coefficient (ADC), provide a quantitative analysis of brain microstructure. DTI applications are numerous, especially in the study of brain development and white matter pathologies.First, we studied DTI in the fetus. For this, we implemented a processing method for fetal DTI images, and compiled it in a software, Baby brain Toolkit (BTK) (https://github.com/rousseau/fbrain). BTK was validated on normal cases, and then applied to a brain malformation model. We also studied a case of cytomegalovirus infection with DTI.We then investigated the utility of scalar DTI parameters in a rare leukodystrophy, Cockayne syndrome. DTI allows to diagnose Cockayne syndrome, to distinguish between clinical subtypes, and to understand its pathophysiology. We showed that Cockayne syndrome was a primitive hypomyelinating disorder, followed by a low grade secondary demyelination.