Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2009. / Titre provenant de l'écran-titre.

Le diabète de type 2 (DT2) est une maladie qui affecte de plus en plus de personnes à travers le monde et comporte plusieurs complications. Les moyens thérapeutiques actuels sont assez limités, car même s'ils sont efficaces, ils sont associés à d'importants effets secondaires. Ainsi, il est important de trouver de nouvelles cibles thérapeutiques pour améliorer la sensibilité à l'insuline en situation d'obésité ou de diabète. Nous nous intéressons ici à une nouvelle cible potentielle, appelée SHP2, qui est une protéine tyrosine phosphatase impliquée dans la transduction du signal en régulant plusieurs voies canoniques (MAPK, PI3K). Cette protéine est connue pour ses rôles cruciaux dans le développement ainsi que son implication dans le métabolisme glucidique. Cependant, cette dernière fonction est encore assez peu comprise, car l'effet d'une délétion de SHP2 sur la sensibilité à l'insuline est différent suivant les tissus et son rôle global n'est pas connu. Nous utilisons ici un modèle original pour étudier l'impact de SHP2 sur le métabolisme glucidique au niveau du corps entier, en travaillant sur le syndrome de Noonan (SN). En effet, cette maladie génétique est principalement causée par une mutation hyperactivatrice du gène PTPN11 codant la protéine SHP2. L'étude du métabolisme glucidique dans le contexte du SN a permis de mettre en évidence une intolérance au glucose, qui est dissociée de l'adiposité réduite, à la fois chez les patients et dans le modèle murin de la maladie (SHP2D61G/+). Nous montrons que les souris SN présentent une inflammation caractérisée par une surexpression de marqueurs pro-inflammatoires, ainsi qu'une augmentation de macrophages pro-inflammatoires dans les tissus métaboliques. [...] / Type 2 diabetes (T2D) is a disease that affects more and more people worldwide and has many severe, lifethreatening complications. The current therapies are rather limited, because even if they are effective, they are associated with significant side effects. Thus, it is important to find new therapeutic targets to improve insulin sensitivity in obesity or diabetes. We are interested here in a new potential target called SHP2, a protein tyrosine phosphatase involved in signal transduction by regulating several canonical pathways (MAPK, PI3K). This protein is known for its crucial roles in development as well as its involvement in glucidic metabolism. However, this latter function is still poorly understood because the effect of a deletion of SHP2 on insulin sensitivity is different between tissues and its overall role is not known. Here, to study the impact of SHP2 on whole body glucidic metabolism we used Noonan Syndrome (NS) as an original model system. Indeed, this genetic disease is mainly caused by a hyperactivating mutation of the gene PTPN11 encoding the protein SHP2. The study of glucidic metabolism in the context of SN has revealed glucose intolerance, which is dissociated from reduced adiposity, both in patients and in the murine model of the disease (SHP2D61G/+). We show that NS mice exhibit inflammation characterized by overexpression of pro-inflammatory markers, as well as an increase of pro-inflammatory macrophages in metabolic tissues. Thanks to bone marrow transplantation and clodronate treatment, we show this inflammation comes from macrophage and is the cause of the insulin resistance in SN.[...]

Les RASopathies avec phénotype Noonan associent le syndrome de Noonan (SN), le syndrome cardio-facio-cutané (SCFC) et le syndrome de Costello (SC). Leurs manifestations dermatologiques restent peu étudiées.Objectifs Colliger les différentes manifestations dermatologiques des SN, SCFC et SC afin d’établir leur nature et leur prévalence, et définir d’éventuelles corrélations phénotype/génotype au sein de chacune de ces affections.Méthodes Les patients atteints d’un SN, SCFC et SC confirmé sur le plan moléculaire par la présence d’une mutation germinale pathogène étaient inclus dans une étude menée durant 5 ans dans les départements de Génétique, Dermatologie et Pédiatrie des CHU de Bordeaux, Marseille, Montpellier, Nancy, Nantes, Paris AP-HP (Hôpital Robert-Debré et Hôpital Necker-Enfants Malades), Rennes, Saint-Pierre (La Réunion) et Toulouse.Résultats Cent quatre-vingt-quatorze patients atteints de SN, SCFC et SC étaient inclus. Cent-vingt et un patients atteints de SN étaient inclus. La tendance aux hématomes était la manifestation la plus fréquente au cours du SN-PTPN11 (53.8%). Les ML et les tâches café-au-lait atypiques (≥3) étaient observés respectivement dans 94% et 80% des SNML liés à des mutations spécifiques de PTPN11. Des formes atypiques de SNML étaient associées au SN-RAF1 et SN-NRAS. En analyse univariée, les patients sans mutation PTPN11 présentaient (i) un risque de troubles de la kératinisation augmenté (P=0.001), dont la kératose pilaire (KP) (P=0.005), l’ulerythema ophryogenes (UO) (P=0.0001) et la kératodermie palmoplantaire (KPP) (P=0.06), et (ii) un risque augmenté d’alopécie du scalp (P=0.035) et des cils (P=0.06) par rapport aux patients sans mutation PTPN11.Quarante-cinq patients atteints de SCFC étaient inclus, parmi lesquels 77,8% avec mutation BRAF. Les anomalies pilaires étaient constantes, incluant une alopécie du scalp et des sourcils et des cheveux frisés ou bouclés respectivement dans 73% et 69% des cas. Une KP, un UO, une KPP et de multiples naevi (MN >50) étaient observés respectivement dans 82%, 44%, 27% et 29% des cas. L’alopécie des sourcils, l’association UO et KPP, la KP diffuse, et les MN constituaient des signes pertinents de différenciation du SCFC avec le SN et le SC. L’acitrétine orale permettait de traiter avec succès la KPP, tandis que le traitement de l’UO par sirolimus à 1% en topique échouait. Aucune corrélation phénotype-génotype n’était notée.Vingt-et-un patients atteints de SC étaient inclus, parmi lesquels 60% avec la mutation p.G12S-HRAS. Les anomalies pilaires étaient constantes, comprenant des cheveux frisés ou bouclés et une alopécie du scalp respectivement dans 70% and 60% des cas. Un acanthosis nigricans, des papillomes, une KPP, et une cutis laxa acrale étaient notés respectivement dans 65%, 65%, 55% et 80% des cas. Des papules linéaires à disposition pavimenteuse de la lèvre supérieure étaient présentes dans 55% des cas, tandis que l’alopécie des sourcils ou le lymphoedème n’étaient pas observés. Aucune corrélation phénotype-génotype n’était notée. Un patient avec SC atypique avec mutation c187_207dup21/p.Glu63_Asp69dup-HRAS présentait un phénotype cutané distinct associant des MN, un lymphoedème et des manifestations dermatologiques de SC, évoquant une nouvelle forme phénotypique de chevauchement entre un SC et un SN et/ou un SCFC.Conclusion La connaissance précise des manifestations dermatologiques des RASopathies et l’identification de thérapeutiques permet une optimisation de leur prise en charge. / Background Data on dermatological manifestations of RASopathies with Noonan phenotype including Noonan syndrome (NS), cardiofaciocutaneous syndrome (CFCS) and Costello syndrome (CS) remain heterogeneous and based on little dermatological expertise.Objectives To describe the dermatological manifestations of NS, CFCS and CS compare them with the literature findings, and test for dermatological phenotype-genotype correlations with or without the presence of PTPN11, BRAF and pG12S-HRAS mutations respectively for NS, CFCS and CS.Methods We performed a large, 5-year, prospective, multicentric, collaborative dermatological and genetic study.Results A total of 194 patients with NS, CFC and CS were included. One hundred and twenty-nine patients with NS were enrolled, including 65 with PTPN11-NS, 34 with PTPN11-NS with multiple lentigines (NSML), and 30 without PTPN11-NS. Easy bruising was the most frequent dermatological finding in PTPN11-NS, present in 53.8%. Multiple lentigines and café-au-lait macules (≥3) were present in, respectively, 94% and 80% of NSML linked to specific mutations of PTPN11. Atypical forms of NSML could be associated with NS with RAF1 or NRAS mutations. In univariate analysis, patients without a PTPN11 mutation showed (i) a significantly higher frequency of keratinization disorders (P=0.001), including keratosis pilaris (P=0.005), ulerythema ophryogenes (P=0.0001) and palmar and/or plantar hyperkeratosis (P=0.06, trend association), and (ii) a significantly higher frequency of scarce scalp hair (P=0.035) and scarce or absent eyelashes (P=0.06, trend association) than those with PTPN11 mutations. Forty-five patients with CFCS were enrolled with mutations in BRAFin 77.8%. Hair abnormalities were ubiquitous, including scarcity or absence of eyebrows and wavy or curly hair respectively in 73% and 69%. Keratosis pilaris (KP), ulerythema ophryogenes (UO), palmo-plantar hyperkeratosis (PPHK), and multiple melanocytic naevi (MMN; MN >50) were noted respectively in 82%, 44%, 27% and 29%. Scarcity or absence of eyebrows, association of UO and PPHK, diffuse KP, and MMN best differentiated CFCS from NS and CS. Oral acitretin may be highly beneficial for therapeutic management of PPHK, whereas treatment of UO by topical 1% sirolimus failed. No significant dermatological phenotype-genotype correlation was determined. Twenty-one patients with CS were enrolled with p.G12S mutation of HRAS identified respectively in 60%. Hair abnormalities were ubiquitous, including wavy or curly hair and scalp alopecia respectively in 70% and 60%. Acanthosis nigricans with pachydermatoglyphia, papillomas with periorificial location, PPHK, and acral cutis laxa were noted respectively in 65%, 65%, 55% and 80%. Cobblestone papillomatous linear papules of the upper lip was present in 55%, while scarcity of eyebrows and lymphedema were almost absent. No significant dermatological phenotype-genotype correlation was determined. One patient with CS with c187_207dup21/p.Glu63_Asp69dup mutation of HRAS had a new distinct cutaneous phenotype including MMN and severe lymphedema similar to NS and/or CFCS findings.Conclusions A thorough knowledge of RASopathies skin manifestations would help in making a positive diagnosis.

Thèse d'exercice : Médecine. Génétique médicale : Paris 12 : 2006. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 45-51.

Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine. Génétique médicale : Paris 12 : 2008. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 70-76.