Résumé de la thèse:Le syndrome néphrotique idiopathique (SNI) est la forme la plus fréquente de néphropathies glomérulaires et résulte d'altérations touchant les podocytes. La progression de la maladie est associée à une déplétion podocytaire et l'apparition de glomérulosclérose. Malgré de nombreuses études moléculaires et des avancées scientifiques indiscutables sur les formes génétiques, la pathogénie du SNI reste une énigme.Nous avons trouvé que la protéine c-mip est spécifiquement induite dans les podocytes des patients atteints de SNI.Nous avons montré que les souris transgéniques c-mip développent une protéinurie néphrotique qui n'est associée ni à des lésions inflammatoires glomérulaires ou interstitielles, ni à des dépôts de complexes immuns circulants ou de complément. Les études in vitro et in vivo ont démontré que c-mip se lie à Fyn et bloque la liaison de Fyn avec la néphrine et N WASP. Il en résulte une inhibition de la voie de signalisation de la néphrine et l'incapacité de N-WASP à recruter Nck, ce qui altère l'organisation du cytosquelette podocytaire et contribue au développement de la protéinurie masssive.D'autre part, nous avons montré que Wt1 se lie au promoteur de c-mip et bloque sa transactivation. Au cours du SNI acquis, les résultats obtenus in vitro et dans les souris transgéniques suggèrent que c-mip inhibe la transcription du gène de Wt1 médiée par NF-κB, interagit avec Wt1 via son domaine LRR et favorise la dégradation de Wt1 par le protéasome.Nous avons également trouvé que c-mip interfère avec l'activation de la voie NF-κB en destabilisant la sous-unité RelA, tandis que la sous-unité p50 est préservée. Les résultats in vitro et dans le modèle murin suggèrent que c-mip est dotée de propriétés pro-apoptotiques.Ces travaux montrent que la protéine c-mip joue un rôle crucial dans la physiopathologie du SNI et constitue une cible thérapeutique de choix. / SummaryPodocyte damages are the initiating event in the pathogenesis of idiopathic nephrotic syndrome (INS). Progression of podocyte disease is associated with cellular depletion and appearance of glomerulosclerosis. The molecular pathophysiology of this disease remains an enigma.We showed that c-mip (c-maf inducing protein) is up-regulated in podocytes during the active phase of INS.We generated c-mip transgenic mice overexpressing c-mip specifically in podocytes. These mice developed morphological and biochemical alterations similar to INS. We demonstrated that c-mip switches off podocyte proximal signaling by preventing the interaction between Fyn and nephrin, resulting in the inhibition of nephrin phosphorylation in vitro and in vivo. Moreover, we found that the in vivo interactions of Fyn with Nck and N WASP are inhibited, which may account for disorganization of the cytoskeleton and the effacement of foot processes.We showed that, under physiological conditions, Wt1 inhibits the transcriptional induction of c-mip. Conversely, we demonstrated that, under pathological conditions, c-mip inhibits NF κB mediated-Wt-1 transcription, interacts in vitro and in vivo with Wt1 via its LRR domain, and targets Wt1 to proteasome degradation.We also observed that the induction of c-mip in patients with INS is correlated with a downregulation of RelA in podocytes. We showed that c-mip alters NF-κB signaling by destabilizing the RelA protein, while p50 is preserved. Morever, the results established in stably transfected podocytes and in transgenic mice suggest that c-mip is a proapoptotic protein.Collectively, these data postulate that c-mip functions as a negative regulator and plays a central role in podocytes disorders during INS.