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Obstructive Sleep Apnea (OSA) is becoming an increasingly prevalent health problem, affecting 4% of men and 2% of women in North America. OSA is associated with many debilitating side-effects and co-morbidities; the most common being excessive daytime sleepiness (EDS), which effects the majority of OSA sufferers. EDS is negatively associated with physical activity (PA) and exercise. As a result, EDS may decrease the levels of PA performed by OSA patients. Previous research has revealed that the OSA population engages in less physical activity than the average healthy population. Studies show that CPAP treatment positively impacts EDS, and therefore; may impact PA. The primary purpose of this study was to objectively measure OSA patients' PA levels prior to CPAP treatment and 8 weeks after treatment initiation to assess whether CPAP treatment' impacts PA levels.Actigraph GT 1 M measures PA was assessed at baseline (prior to CPAP) and 8-weeks after. initiation of CPAP treatment. At each time frame, cardiovascular., blood data, body composition, and maximal cycle ergometer exercise measures were obtained. Also, subjective questionnaires, 1 reflective of sleep apnea and 1 regarding PA, were completed by the subjects.Six male subjects with severe OSA (AHI = 41.2 ± 28.4 events/hr) started and completed the study. No significant changes occurred in PA, represented as steps/day nor mean activity counts/day, throughout the 8 weeks of CPAP treatment. Significant changes were found in diastolic blood pressure, total cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol, and Epworth sleepiness scale scores. No significant changes occurred in any other body composition, heart rate, systolic blood pressure, triglycerides, and blood glucose. Exercise parameters, total test time, peak Watts, and V02max trended toward an increase and maximal heart rate and blood pressure toward a decrease, but none changed significantly.In conclusion, these results demonstrated that 8 weeks of CPAP treatment was not successful in increasing PA levels of severe OSA patients. The OSA subjects were categorized as sedentary according to their steps/day. Compliance to CPAP could have been an issue with subjects' average nightly usage ranging from 1.85 – 6.6hours/night. Consequently, more research regarding OSA patients PA habits and CPAP treatments effects on PA should be investigated. / School of Physical Education, Sport, and Exercise Science

Les syndromes myélodysplasiques (SMD) peuvent être conçus comme des conditions pré-leucémiques dans lesquelles l’apoptose avorte les produits de différenciation de cellules souches mutées, potentiellement malignes. Néanmoins, peut-être à cause d’une inhibition progressive de l’apoptose, les SMD se transforment fréquemment en leucémies aiguës myéloïdes (LAM). Nos données indiquent que les SMD à faible risque se caractérisent par l’absence d’activation de NF-κB au sein des cellules portant des altérations cytogénétiques typiques. Par contre, dans les SMD à haut risque de transformation en LAM (ainsi que dans les LAM post-SMD), les cellules souches hématopoïétiques et leurs produits de différenciation montrent une translocation activatrice des sous-unités p50/p65 de NF-κB. L’utilisation d’antagonistes de IKK provoque une inhibition de NF-κB conduisant à une apoptose accélérée, ainsi l’activation de NF-κB serait responsable de la suppression progressive de l’apoptose et donc de la transformation maligne. Ce projet de thèse a consisté à comprendre les mécanismes impliqués dans la dérégulation de l’apoptose dans les SMD/LAM ; ainsi qu’à utiliser des technologies de criblage pour permettre une meilleure compréhension des voies de signalisation impliquées, et à adapter de nouveaux outils d’analyse. Au cours d’une première étude, nous avons montré que les inhibiteurs de méthyltransférase de l’ADN et les inhibiteurs d’histones déacétylases induisent efficacement l’apoptose dans la lignée cellulaire SMD/LAM P39, parallèlement à une inhibition de la translocation de NF-κB du cytoplasme au noyau. Dans une seconde étude, nous avons montré que l’inhibition pharmacologique du récepteur Flt3 induit une inhibition de la voie NF-κB, et pourrait être une cible thérapeutique pertinente. Dans une troisième étude, nous avons montré que l’auto-activation d’ATM chez les patients atteints de SMD/LAM joue un rôle dans l’activation constitutive de NF-κB suggérant qu’ATM serait également une bonne cible thérapeutique dont l’inhibition pourrait réduire le défaut d’apoptose des cellules SMD et LAM. Et enfin, grâce à l’optimisation d’une technique d’analyse d’images à haut débit, nous avons identifié deux composés capables d’induire la mort cellulaire des lignées cellulaires LAM in vitro : le zinc pyrithione et la ouabain. Leurs effets d’inhibition du signal de survie NF-κB, conduisant à une réduction de l’expression de protéines anti-apoptotiques, suggèrent que ces composés pharmaceutiques pourraient être utilisés comme des agents anti-leucémiques. Ce projet de thèse nous a permis de mettre en évidence le potentiel anti-leucémique de différents agents impliqués dans les principales voies de signalisation de l’apoptose dérégulées dans les SMD/LAM, qui pourraient prochainement servir de cibles pour de nouveaux essais thérapeutiques. / Myelodysplastic syndrome (MDS) is a group of hematopoietic stem cell disorders that is characterized by an ineffective hematopoiesis (finaly leading to blood cytopenias) and by a high risk of progression to acute myeloid leukemia (AML). It can therefore be viewed as a preleukemic condition in which apoptosis aborts the differentiation products of potentially malignant mutated (stem) cells. The progression of MDS into AML is associated with progressive inhibition of apoptotsis (by e.g. the expression of antiapoptotic proteins) and a negative prognostic value, suggesting that loss of the apoptotic program could favor the MDS-to-AML transition. Therefore the present project aimed at understanding the mechanisms involved in the deregulation of apoptosis in MDS and AML and the characterization of their underlying signaling pathways by means of standard biochemical and high throughput screening approaches. Our previous work showed that inhibitors of DNA methyltransferases and histone deacetylases effectively induced apoptosis in AML cells in vivo which was associated with an inhibition of NF-κB-dependent transactivation of survival signals. We further found that the pharmacological inhibition of the Flt3 receptor in AML cells decreased NF-κB activation and might therefore constitute a relevant therapeutic target for the treatment of AML. In line with these findings we demonstrated that the constitutive activation of ATM in high-risk MDS and AML patients accounts for the activation of NF-κB suggesting ATM as yet another drugable target for antileukemic therapy. Finally we generated a high throughput image based screening platform, which enabled us to perform large scale drug screening approaches and to identify two compounds with antileukemic properties. Both agent, pyrithione zinc (PZ) and Ouabain (OUA) efficiently induced cell death in AML cells in vitro associated with the inhibition of NF-κB. PZ and OUA exerted significant anticancer effects in vivo, on human AML cells xenografts as well as ex vivo, on CD34+ (but not CD34-) malignant myeloblasts from AML patients. Summarizing this project allowed us to shed some light on the importance of NF-κB during MDS to AML progression and at the same time it helped to identify drugable targets and agents with potential anticancer properties for the treatment of leukemia.

Les syndromes grippaux sont à l'origine des pathologies bénignes ou graves pouvant entrainer plusieurs millions de décès chaque année dans le monde. Ils s'expriment de façon épidémique, annuellement, et peuvent prendre un aspect pandémique. L'émergence d'une nouvelle souche de virus influenza A (pH1N1) en 2009 a suscité l'accroissement de la surveillance des virus grippaux. Par ailleurs, les syndromes diarrhéiques d'origine virale, représentent un problème majeur de santé publique chez les enfants de moins de 5 ans. Peu de données existent sur la circulation des virus grippaux et diarrhéiques au Gabon. Dans ce contexte, nous avons mis en place un réseau de surveillance des virus grippaux et diarrhéiques au Gabon. L'objectif de cette étude était de caractériser les virus responsables des syndromes grippaux et diarrhéiques dans quatre principales villes du Gabon. S'agissant des grippes, 1066 écouvillons nasaux ont été récoltés sur la période allant de Juillet 2009 à Juin 2011. Trois cent dix sept (317) selles ont été récoltées chez les enfants de moins de 5 ans dans la période allant de Mars 2010 à Juin 2011. Les étiologies virales ont été analysées par PCR en temps réel avec des amorces spécifiques des virus responsables des syndromes grippaux : les virus influenza A et B saisonnier, le virus influenza A pandémique (pH1N1), les parainfluenzavirus de type 1 à 4 (PIV1-4), le virus respiratoire syncytial (VRS), le métapneumovirus humain (hMPV), les coronavirus NL63 (HCoV-NL63), HKU1(HCoV-HKU1), OC43 (HCoV-OC43), 229E (HCoV-229E), les adénovirus (AdVs), les rhinovirus (HRVs), les parechovirus (HPeVs), les entérovirus (EVs). Les virus diarrhéiques recherchés ont été : les adénovirus, les norovirus de type 1 et 2 (NoV-I, NoV- II), les sapovirus (SaVs), les astrovirus (HAstVs) et les Rotavirus A (RVA). Les diversités génétiques ont été analysées par analyses phylogénétiques suivant les séquençages des fragments amplifiés. Parmi les écouvillons analysés, 61% (n=654) étaient positifs pour au moins un des virus recherchés : AdV (16%), PIVs (15%), virus influenza (13%), EV (12%), VRS (12%), HRV (8%), HCoVs (6,5%), hMPV (2%) et HPeV (0,5%). Les enfants de moins de cinq ans représentaient la population la plus susceptible (78%). Les co-infections virales ont été retrouvées dans près d'un tiers (1/3) des cas de syndromes grippaux : 25% (2 virus), 6% (3 virus) et 1 cas de co-infections par 4 virus. Elles concernent principalement les AdVs (41%) et EVs (43%). La saisonnalité des syndromes grippaux a été également mise en évidence : 70% surviennent pendant les saisons de pluies. La prévalence des étiologies virales des diarrhées chez les enfants de moins de 5 ans était de 60,9% (n=193). Les virus responsables de celles-ci étaient : RVA (21,7%), AdV (19,6%), NoV-I (9,1%), NoV-II (13,9%), SaV (9,5%) et HastV (6,3%). Parmi les AdV, le sérotype majoritaire était AdV-41 (espèce F) alors que le génotype majoritaire des astrovirus était HAstV-1. Nous avons obtenu un génotypage en G/P total ou partiel pour 59 patients. Les souches identifiées étaient : G1P[8] (8,5%), G2P[4] (3,4%), G3P[6] (1,7%), G6P[6] (40,7%), G12P[8] (3,4%), G1 (1,7%), G2 (3,4%), G3 (3,4%), G6 (13,5%), G12 (6,7%), P[6] (8,5%), P[8] (5,1%). Ce travail a permis la mise en place d'un réseau de surveillance des virus responsables des syndromes grippaux afin de mieux faire face aux épidémies et pandémies au Gabon. L'étude des syndromes diarrhéiques a permis d'identifier les souches circulant au Gabon, notamment celles de rotavirus ayant un impact en santé publique. Ces résultats permettent d'envisager une meilleure adaptation de la prise en charge thérapeutique et une réflexion en ce qui concerne la mise en place d'une stratégie vaccinale contre les rotavirus et les virus grippaux. / Influenza-like illness (ILI) is causing mild to severe illnesses that can cause million of deaths each year worldwide. They cause epidemics annually or pandemics. The emergence of a new strain of influenza A virus (pH1N1) in 2009 sparked increased surveillance of influenza viruses. In addition, diarrheal syndromes represent a major public health problem among children under 5 years old. Few data exist on the circulation of influenza and diarrhea viruses in Gabon. In this context, a network surveillance of ILI and diarrhea virus was established in Gabon. The objective of this study was to characterize the viruses responsible of influenza-like illness and diarrhea in four major cities of Gabon.1066 nasal swabs were collected from July 2009 to June 2011. Three hundred and seventeen (317) stools were collected from children under 5 years old from March 2010 to June 2011. Viral etiologies were analyzed by real-time PCR with primers specifics of viruses responsible of ILI: seasonal influenza A and B, pandemic influenza, parainfluenza viruses type 1-4 (PIV1-4), respiratory syncytial virus (RSV), human metapneumovirus (hMPV), coronaviruses NL63 (HCoV-NL63), HKU1 (HCoV-HKU1), OC43 (HCoV-OC43), 229E (HCoV-229E), adenoviruses (AdVs), rhinoviruses (HRVs), parechovirus (HPeVs), enteroviruses (EVs). The enteric viruses were: adenoviruses, noroviruses type 1, 2 (NoV-I, NoV- II), sapoviruses (SaVs), astroviruses (HAstVs) and rotaviruses A (RVA). Genetic diversity was analyzed by phylogenetic analysis following the sequencing of the amplified fragments.Among the swabs analyzed, 61% (n = 654) were positive for at least one virus: AdV (16%), PIVs (15%), virus influenza (13%), EV (12%), RSV (12%), HRV (8%), HCoVs (6.5%), hMPV (2%) and HPeV (0,5%). Children under five years old were the most susceptible population (78%). Viral co-infections were found in nearly one-third (1/3) cases of influenza-like illness: 25% (2 viruses), 6% (3 viruses) and 1 case of co-infection with four viruses. They mainly concerned AdV (41%) and EVs (43%). The seasonality of influenza-like illness has also been showed: 70% occured during the rainy seasons. The prevalence of viral etiologies of diarrhea in children under 5 years old was 60.9% (n = 193). The virus responsible of these were: RVA (21.7%), AdV (19.6%), NoV-I (9.1%), NoV-II (13.9%), SaV (9.5 %) and HastV (6.3%). Among the AdV, the majority serotype was AdV-41 (species F), while the majority of astrovirus genotype was HAstV-1. We got a total or partial genotyping G/P for 59 patients. The strains were identified: G1P[8] (8.5%), G2P[4] (3.4%), G3P[6] (1.7%), G6P[6] (40.7%), G12P[8] (3.4%), G1 (1.7%), G2 (3.4%), G3 (3.4%), G6 (13.5%), G12 (6.7%), P[6] (8.5%), P[8] (5.1%). This work allowed the establishment of a surveillance network of viruses responsible of ILI and diarrhea in order to deal with epidemics and pandemics in Gabon. The study of diarrheal syndromes identified strains circulating in Gabon, including rotavirus affecting public health. These results allow us to consider a better adaptation of therapeutic and reflection regarding the implementation of a vaccination strategy against rotavirus and influenza viruses.

Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Paris 12 : 2004. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr.

Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2005. / Titre provenant de l'écran-titre.

Thesis (M.S.)--West Virginia University, 2004. / Title from document title page. Document formatted into pages; contains vii, 47 p. : ill. (some col.). Vita. Includes abstract. Includes bibliographical references (p. 30-31).

Thesis (Ph. D.)--University of North Texas, Aug., 2009. / Title from title page display. Includes bibliographical references.