Une approche hors 'pool chiral' du système tricyclique 8b-azaacenaphthylène de l'alcaloïde (-)-205B a été développé. Cet alcaloïde, caractérisé par son squelette tricyclique rarement rencontré dans les produits naturels, a suscité un intérêt scientifique important ces dernières années du à son activité biologique potentiel vis à vis de maladies neurodégénératives. Cependant, due à sa très faible bio-disponsibilitié son mode d'action détaillée est actuellement inconnue. Notre stratégie se caractérise par plusieurs transformations remarquables. Une cycloaddition thermique [2 + 2] hautement stéréosélective et une expansion de cycle via un réarrangement de Beckmann donnent accès à un lactame fonctionnalisé. Une réaction de Mannich vinylogue fournit efficacement un buténolide qui est ensuite rapidement transformé en un motif indolizidinone. Après méthylation de cet intermediaire bicyclique, une réaction de cyclisation de type aza-Prins, rarement utilisée en synthèse, conduit à un intermédiaire avancé possédant le système tricyclique qui caractérise le produit naturel. Ainsi, cette approche défini une base solide pour une nouvelle voie d'accès à cet important et particulièrement rare alcaloïde isolé à partir de peau de grenouille néotropicales Dendrobates pumilio considerée comme espèce protégée.

Une approche hors ‘pool chiral' du système tricyclique 8b-azaacenaphthylène de l'alcaloïde (-)-205B a été développé. Cet alcaloïde, caractérisé par son squelette tricyclique rarement rencontré dans les produits naturels, a suscité un intérêt scientifique important ces dernières années du à son activité biologique potentiel vis à vis de maladies neurodégénératives. Cependant, due à sa très faible bio-disponsibilitié son mode d'action détaillée est actuellement inconnue. Notre stratégie se caractérise par plusieurs transformations remarquables. Une cycloaddition thermique [2 + 2] hautement stéréosélective et une expansion de cycle via un réarrangement de Beckmann donnent accès à un lactame fonctionnalisé. Une réaction de Mannich vinylogue fournit efficacement un buténolide qui est ensuite rapidement transformé en un motif indolizidinone. Après méthylation de cet intermediaire bicyclique, une réaction de cyclisation de type aza-Prins, rarement utilisée en synthèse, conduit à un intermédiaire avancé possédant le système tricyclique qui caractérise le produit naturel. Ainsi, cette approche défini une base solide pour une nouvelle voie d'accès à cet important et particulièrement rare alcaloïde isolé à partir de peau de grenouille néotropicales Dendrobates pumilio considerée comme espèce protégée. / A non-chiral pool approach to the 8b-azaacenaphthylene ring system of the frog poison alkaloid (-)-205B has been developed. This rare tricyclic alkaloid has been of considerable synthetic interest in recent years owing to its potential biological activity against neuronal disorders. However, due to lack of material, a detailed study of the mode of action of this natural product has not yet been reported. Our strategy features several noteworthy transformations. A highly diastereoselective thermal [2+2] cycloaddition and a ring expansion through Beckmann rearrangement generates the functionalised lactam intermediate. An efficient vinylogous Mannich reaction then provides access to a butenolide, which subsequently leads to an indolizidinone ring system. After installation of a methyl group on this bicyclic intermediate, a relatively unexplored aza-Prins cyclization has been successfully employed to obtain an advanced intermediate, possessing the desired tricyclic system found in the natural product. This approach has laid a solid foundation for a novel access to this potentially important but scarce alkaloid extracted from a neotropical frog Dendrobatus pumilio that is threatened to be endangered.

Les gymnodimines, les spirolides, les pinatoxines et les ptériatoxines constituent une famille de toxines d’origine marine de structures complexes, produites en faibles quantités par des microorganismes marins appelés dinoflagellés. Ces toxines sont connues pour bloquer les récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine (nAChR) sans que leurs modes d’action ne soient connus avec précision. D’après les différents tests biologiques réalisés à ce jour, il semblerait que le motif spiroimine, commun à toutes ces molécules, soit le pharmacophore principal, indispensable pour toute activité inhibitrice. Le travail réalisé au cours de cette thèse s’est focalisé sur la synthèse du fragment spiroimine de la (–)-gymnodimine A, dans l’optique d’une étude pharmacologique de ces structures. Dans un premier temps, la création du centre quaternaire a été développée en utilisant la réaction Tsuji-Trost qui nous a donné de bons résultats en termes de rendement et d’excès énantiomérique. Au cours d’une approche sur des substrats modèles, une stratégie de fonctionnalisation originale de la chaîne allylique, mettant en jeu une métathèse croisée puis une oxydation, nous a permis d’atteindre l’intermédiaire spirolactone désiré. Après quelques étapes d’aménagements fonctionnels, une réaction de Staudinger nous a permis d’isoler les spiroimines attendues. Puis, dans la perspective d’une future synthèse totale, la réaction de Tsuji-Trost a été appliquée à des substrats plus fonctionnalisés. Dans un second temps, une allylation décarboxylante asymétrique à partir de Beta-cétoesters, nous a aussi permis de former le centre stéréogénique avec de bons rendements et excès énantiomériques. Une séquence rapide et efficace a été mise au point pour la synthèse de motifs spiroimines. Après une étape d’isomérisation, les composés ont été engagés dans une réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire entre un alcène et une fonction azoture pour former les spiroimines souhaitées. La généralisation de la méthode a alors pu être débuté. Les trois spiroimines isolées au cours de ces travaux ont été évalués biologiquement sur les nAChRs, montrant un effet antagoniste, voire bloquant, selon les structures, de ces récepteurs. Leurs structures est beaucoup plus simple que celle de la GYM A et l’activité biologique est plus faible que la molécule naturelle. Toutefois, ces résultats montrent bien que le motif spiroimine est l’un des pharmacophore de la GYM A. / Gymnodimines, spirolides, pinatoxines and pteriatoxines constitute a family of marine toxins with complex structures. They are produced in small quantities by marine microorganisms called dinoflagelles. These toxins are known to block the nicotinic acetylcholine receptors (nAChR), but the exact mode of action remains to be determined. Different biological tests showed that the spiroimine moiety, common feature to all these molecules, is the main pharmacophore, indispensable for the inhibitive activity. This Ph.D. work has been focused on the synthesis of the spiroimine fragment of the (–)-gymnodimine A, for pharmacological studies of these structures. In a first part, the formation of the quaternary carbon was developped around the Tsuji-Trost reaction. Good yield and enantiomeric excess were obtained. During our work with modele substrate, an original approach was used to functionnalize the allyl chain. We realized a cross metathesis followed by an oxidative cleavage to form an aldehyde used to synthezise the wished spirolactone. After some functional arrangements, a Staudinger cyclisation has been involved to isolate the expected spiroimines. Then, Tsuji-Trost reaction was applied to more functionnalized substrates for a future total synthesis. In a second time, an asymmetric decarboxylative allylation from Beta-cétoesters, was used to form the stereogenic center with good yield and enantiomeric excess. A short synthetic route was developped for the synthesis of the spiroimine moiety. After an isomerisation of the allylic chain, compounds were involved in a 1,3-cycloaddition between an alcene and an azide to form the wished spiroimines. The generalization of the method was just begun. Three spiroimines were isolated and biologically evaluated on nAChRs. Their structure were simpler than GYM A but they show an antagonist effect and even a blocking effect according to the molecule. Their biological activities were lower than the natural product but these results show that spiroimine moiety is one of the pharmacophore of the GYM A.

Les gymnodimines, les spirolides, les pinnatoxines et les ptériatoxines constituent une famille de toxines d’origine marine de structures complexes, produites en faibles quantités par des microorganismes marins appelés dinoflagellés. Ces toxines sont connues pour bloquer les récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine (nAChRs) sans que leur mode d’action ne soit connu avec précision. D’après les différents tests biologiques réalisés à ce jour, il semblerait que le motif spiroimine, commun à toutes ces molécules, soit essentiel pour l’activité antagoniste. Un accès rapide à ce motif spiroimine ainsi qu’à de plus grandes quantités du produit naturel permettraient une meilleure compréhension du mode d’action de cette famille de toxines. Le travail réalisé au cours de cette thèse s’est d’une part focalisé sur la synthèse de ce coeur spiroimine de la (–)-gymnodimine A et d’autres part tourné vers le développement d’une nouvelle méthodologie d’additon énantiosélective de silyloxyfuranes sur des accepteurs de Michael cycliques. Dans un premier temps, la mise en place de la chaîne latérale de la (–)-gymnodimine A en position C7 en α du carbone quaternaire a été explorée par plusieurs approches diastéréocontrolées. C’est finalement l’utilisation de la réaction de Michael entre un organocuprate et une énone possédant le centre quaternaire en position C22 en présence de TMSCl qui a permis d’introduire un nucléophile avec la diastéréosélectivité désirée. Un précurseur du cœur spiroimne hautement fonctionalisé a alors été préparé avec une diastéréoselctivté de 83/17. Dans un second temps, un travail méthodologique nous a également permis de développer pour la première fois une version énantiosélective de la réaction de Mukaiyama-Michael vinylogue entre un silyloxyfurane et un accepteur de Michael cyclique. C’est l’utilisation d’un complexe de cuivre-(II) avec l’iso-propyl bis(oxazoline) qui s’est révélée être le système le plus performant pour accéder aux buténolides. En l’occurrence, nous avons testé la méthode avec un évantail de β-cétoesters α,β-insaturés cycliques aboutissant aux adduits de Michael avec une diastéréosélectivité totale et de bonnes énantiosélectivités pouvant aller jusqu’à 96%. Nous avons également proposé un état de transition de type Diels-Alder avec une approche exo du silyloxyfurane afin de rationnaliser les énantiosélectivités observées. / Gymnodimines, spirolides, pinnatoxines and pteriatoxines constitute a family of marine toxins with complex structures. They are produced in small amounts by marine microorganisms called dinoflagellates. These toxins are known to block the nicotinic acetylcholine receptors (nAChR), but the exact mode of action remains largely unknown. Biological tests have showed that the spiroimine moiety, the common feature of these molecules, is crucial for antagonist activity. A rapid access to this spiroimine core and to larger amount of this natural product could lead to a better understanding of the mode of action of this toxin family. This Ph.D. work has been focused on the synthesis of the spiroimine core of (–)-gymnodimine A, and on to the development of new methodology in order to add enanstioselectively silyloxyfurans to cyclic Michael acceptors. In the first part, the insertion of the side chain of (–)-gymnodimine A in poistion C7 next to the quaternary carbon has been explored by several diastereoselctive approaches. We found out that the use of the Michael addition of an organocopper reagent in the presence of TMSCl on an enone bearing the quaternary center at C22 positon was the only way to reach the expected diastereomer. Thus we obtained a key intermediaite with an interesting 83/17 diastereoselctivity for the synthesis of the spiroimine core of (–)-gymnodimine A. In a second time, a methological work allowed us to develop the first enantioselective vinyloguous Mukaiyama-Michael reaction between a silyloxyfuran and a cyclic Michael acceptor. The expected butenolide could be obtained with excellent diastereoselcetivity and good enantioselectivtities up to 96% by using iso-propyl bis(oxazoline) copper-(II) complex. This method proved to be relevant with various cyclic α,β-unsaturated β-ketoesters. Moreover, we proposed a Diels-Alder type transition state with an exo approach of the silyloxyfuran in order to rationalise the asymmetric induction.