Die initialen immunologischen Prozesse, die zur Entwicklung autoimmuner Lebererkrankungen führen, sind weitgehend unbekannt. Deshalb wurden in dieser Arbeit die Antigenpräsentation, die Migration sowie der Phänotyp in vivo aktivierter CD8 T-Zellen in der Leber anhand eines Mausmodells der autoimmunen Hepatitis untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass hepatische dendritische Zellen an der Entstehung von CD8 Effektor-T-Zellen und an der Inflammation der Leber beteiligt sind. Kupffer-Zellen dagegen nehmen im autoimmunen Kontext in der Leber eine tolerogene Funktion ein. Die in vivo in der Leber aktivierten CD8 T-Zellen zeigten spezifische Oberflächenmarker und ein ungewöhnliches Migrationsverhalten. So wurde zum einen mit Neuropilin-1 ein weitgehend unbekannter Oberflächenmarker identifiziert, zum anderen spricht die Expression von bekannten Markern, die den Aktivierungsstatus der CD8 T-Zellen definieren, für einen hybriden Phänotyp. Sie besitzen sowohl Charakteristika von naiven CD8 T-Zellen als auch von Effektorzellen, eine Eigenschaft, die auch bei zentralen Gedächtniszellen gefunden wird. In der Leber aktivierte CD8 T-Zellen können nicht nur proinflammatorische Zytokine ausschütten und somit eine Inflammation in der Leber auslösen, sondern sind außerdem in der Lage durch Lymphknoten zu zirkulieren. Dagegen ist ihnen der Zugang zum Darm verwehrt, womit eine direkte regulatorische Funktion im Darm ausgeschlossen werden kann. Obwohl auf in der Leber aktivierten CD8 T-Zellen spezifische Adhäsionsmoleküle identifiziert wurden, existiert keine exklusive gewebespezifische Migration in die Leber, wie sie etwa für im Darm aktivierte CD8 T-Zellen nachgewiesen wurde. Im darmassoziierten lymphatischen Gewebe aktivierte CD8 T-Zellen akkumulieren in der Leber und tragen möglicherweise zur Schädigung der Leber im Rahmen chronisch entzündlicher Darmerkrankungen bei. Diese Arbeit trägt somit zum besseren Verständnis der Entstehung autoimmuner Prozesse in der Leber bei. / Initial immunological processes leading to autoimmune liver diseases are largely unknown. Therefore this thesis analyzed the antigen presentation, the migration as well as the phenotype of in vivo activated CD8 T cells in the liver by employing a mouse model for autoimmune hepatitis. It was shown that hepatic dendritic cells are effective antigen-presenting cells, which contribute to the induction of functional effector CD8 T cells in the liver and hepatitis. In contrast, Kupffer cells have a tolerogenic role during autoimmune processes in the liver. CD8 T cells that were in vivo activated in the liver display specific surface markers and unusual migration patterns. On the one hand an unusual surface molecule Neuropilin-1 was identified, on the other hand expression of well-known markers defining the activation-status of CD8 T cells suggests a hybrid phenotype. They reflect aspects of naive and effector T cells, characteristics also found on central memory T cells. Liver-primed CD8 T cells do not only produce pro-inflammatory cytokines leading to hepatitis, but they also retain their ability to circulate through lymph nodes. However, they have no access to the gut, which suggests that a direct regulatory function in the gut can be excluded. Although specific adhesion molecules on CD8 T cells activated in the liver were identified, no exclusive tissue-specific migration into the liver exists, as was shown for CD8 T cells primed in the gut. CD8 T cells activated in the gut-associated lymphoid tissue accumulate in the liver, in principle enabling them to induce liver pathology in the context of inflammatory bowel disease. Thus, the here described findings contribute to the understanding of initial immunological processes in autoimmune liver diseases.

La toxine pertussique (PTX) est une exotoxine produite uniquement par Bordetella pertussis, un pathogène de la coqueluche. Les effets de la toxine au cours d'une infection bactérienne sont bien connus, et sont pour la plupart liés à son activité ADP-ribosyltransférase qui cible les GPCRs. Or, la PTX est un antigène majeur permettant d’établir une réponse immunitaire contre B. pertussis ce qui en fait donc un composant principal de tous les vaccins anti-coqueluche actuels. De nombreux travaux sur la PTX concernent ses mécanismes moléculaires et son rôle durant la phase d'infection. Mais, il y a un manque d'information sur le rôle immunogène de la PTX.En utilisant un modèle d'infection intranasale par B. pertussis, nous avons constaté que la génération de lymphocytes T CD4 mémoires résidant (Trm) dans les poumons dépendait de l'exposition à la PTX. La toxine pertussique est couramment utilisée pour inhiber la réponse aux chimiokines, dans l'étude de la migration des cellules T. Etant donné que la plupart des récepteurs aux chimiokines sont des GPCRs, la mobilité de nombreuses cellules immunitaires, y compris les cellules T, est facilement affectée par la PTX. La migration des cellules T est un phénomène sophistiqué régulé spatio-temporellement. Nos résultats démontrent que la PTX n’affecte pas les étapes de la migration dépendantes des intégrines lorsque les cellules T sont activées.Ce travail s’intéresse à l'impact de la PTX sur la biologie des cellules T en étudiant son rôle dans la réponse immunitaire adaptative in vivo, dans un modèle animal d'infection et son impact sur la migration des lymphocytes T in vitro. / Pertussis toxin (PTX) is an exotoxin uniquely produced from Bordetella pertussis, a human respiratory tract pathogen causing pertussis disease, also known as whooping cough. The toxin is well described its virulence effects during bacterial infection. Most of these effects are due to ADP-ribosyltransferase activity of the molecule that targets G-protein coupled receptors (GPCR). On the other hand, PTX is an important antigen that provides protection against pertussis disease and a major component of all current pertussis vaccines. There are numerous literatures on PTX about its molecular mechanisms and its role during infection phase. Instead, lack of information on how PTX contributes host’s adaptive immunity has incurred confusion in understanding the immunogenic role of PTX. With intranasal infection model of B. pertussis, we detected the generation of CD4 lung-resident memory T cells (Trm) were depending on PTX exposure. For T cell migration study, PTX is being used to inhibit chemokine response. Because most of chemokine receptors are GPCR, the motility of many immune cells including T cells is easily affected by PTX. T cell migration is a sophisticate phenomenon regulated space-temporally. The results demonstrated, once T cells become activated and effector, are less influenced than inactivated T cells.This thesis reports the impact of PTX on T cells in two parts; 1) Role of PTX in adaptive immune response by in vivo infection system and 2) Influence of PTX on T cell motility by in vitro assays.