L'étiologie de la forme sporadique de la maladie d'Alzheimer (AD) reste largement inconnue. Toutefois, une adéquation entre des facteurs environnementaux et génétiques est fortement probable. C'est ainsi que de nombreux arguments suggèrent que le virus herpes simplex de type 1 (HSV1) en infectant et en se répliquant dans le système nerveux central, puisse être un co-facteur impliqué dans le déclenchement et le développement de l'AD. Pour éprouver cette hypothèse, nous avons développé un modèle cellulaire constitué de neurones de rat infectés par HSV1 pour analyser les modifications viro-induites de leur expression génique. Il a été mis en évidence dans les neurones infectés : i) une augmentation de la production du peptide amyloïde Aβ42 et de Tau phosphorylée, ainsi que leur agrégation dans un agrésome intracellulaire ; ii) des variations du niveau de transcription de nombreux gènes très similaires à celles observées chez des patients AD. Par ailleurs, l'étude des mécanismes moléculaires de l'apoptose viro-induite dans ce modèle original a permis de mettre en évidence une corrélation entre l'activation des caspases et la production d'Aβ42 et une corrélation entre le phénomène d'apoptose avortée (abortosis) et la formation d'agrésome. De l'ensemble des ces résultats, il apparait que ce modèle cellulaire est représentatif de certains aspects des stades précoces de l'AD et conforte l'hypothèse qu'HSV1 serait un co-facteur dans la maladie d'Alzheimer / The origin of the sporadic form of the Alzheimer's disease (AD) remains still widely unknown. However, an adequacy between environmental and genetic factors is highly probable. Numerous arguments suggest that the virus herpes simplex of type 1 (HSV1) by infecting and replicating in the central nervous system, could be a co-factor involved in the AD process. To evaluate this hypothesis, we set up a model made of rat neurons infected by HSV1 in order to analyse the virally-induced modifications of their gene expression. Using this model we have shown: i) an over-production of the amyloid peptide Aß42 and of phosphorylated form of Tau accompanied by their concentration within an intracellular aggresome; ii) variations of the transcription levels of numerous genes equivalent to that observed in AD patients. Furthermore, the study of the molecular mechanisms underlying the virally-induced apoptosis allowed to point out a correlation between caspase activation and Aß42 production as well as a correlation between abortosis and aggresome formation. All together these results demonstrate that this cellular model represents, at least in part, some aspects of the early stages of AD and bring evidences that HSV1 could be a co-factor in the AD process

La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative dévastatrice qui touche un grand nombre de personnes. Elle entraîne des troubles de la mémoire et, éventuellement, une perte complète des fonctions cognitives. Le peptide amyloïde-β (Aβ) et la protéine associée aux microtubules tau sont généralement associés à la perte progressive de la mémoire. Dans les stades précoces, la MA se caractérise par une perturbation générale de l'efficacité synaptique. Les effets perturbateurs d'Aβ sur la plasticité à long terme sont bien documentés, par contre nos connaissances des effets immédiats du peptide sur la transmission synaptique sont limitées. Mon hypothèse est qu’Aβ ne nécessite pas une période prolongée pour promouvoir des changements de la transmission synaptique et qu’il peut modifier la fonction synaptique même après une exposition aiguë. Dans l’étude I, je test cette hypothèse à l’aide d’une exposition aiguë d'oligomères Aβ sur des tranches organotypiques d'hippocampe. Mes résultats indiquent qu’Aβ favorise une dépression synaptique sur les neurones pyramidaux hippocampiques avec une cinétique relativement rapide. Je démontre également que la dépression synaptique dépend de l'activation des récepteurs NMDA (NMDAR), mais ne dépend pas du flux d'ions à travers son canal ionique. Puisqu’il a été démontré que l'activation des NMDAR entraîne la phosphorylation de tau, il est plausible qu’Aβ modifie l'excitabilité des neurones en modulant la phosphorylation de cette protéine. Étant donné que les NMDAR jouent un rôle important dans la plasticité synaptique à long terme, cette chaîne d’événements moléculaires pourrait contribuer aux déficits de plasticité observés dans les phases initiales de la MA. Mon hypothèse est qu’Aβ modifie l’activité synaptique en modulant la phosphorylation de tau. Pour tester cette hypothèse, j’induis, dans des neurones de tranches de l’hippocampe, l’expression de formes de tau contenant des mutations qui bloquent la phosphorylation de la protéine aux sites ciblés. Dans l’étude II, j’observe que la phosphorylation de tau aux sites AT8 et AT180 régule l’expression de la plasticité synaptique ainsi que le dysfonctionnement de la transmission synaptique induits par les oligomères d’Aβ. Je démontre aussi que la phosphorylation du site PHF-1 ne contribue pas à la régulation de la plasticité et de la transmission synaptique. Puisque les sites AT8 et AT180 régulent l’interaction de la protéine tau avec la tyrosine kinase Fyn, mes résultats suggèrent que l’interaction entre tau et Fyn est importante pour l’expression de la plasticité synaptique et de la dépression favorisées par les oligomères d’Aβ. En effet, je démontre que l’inhibition de l’activité de la kinase Fyn résulte en un blocage de la dépression synaptique à long terme et un sauvetage de la fonction synaptique en présence d’Aβ. Je conclus que la phosphorylation de la protéine tau à des sites spécifiques est indispensable à l’expression de la plasticité synaptique et j’émets l’hypothèse que les oligomères d’Aβ modifient l'activité synaptique en influençant la stabilité du complexe Fyn-tau. Je propose donc que la perturbation de la stabilité de ce complexe peut être utilisée en thérapie pour inverser les déficits synaptiques dans les stades précoces de la MA. / Alzheimer disease is the most common form of dementia; it is characterized by problems in memory formation, which with time leads to a complete loss of cognitive functions. The peptide amyloid-β (Aβ) and the microtubule-associated protein tau are commonly believed to be responsible for the decline in memory formation. In the early stages of AD, this is thought to happen through a general disruption in synaptic efficiency. The disruptive effects of Aβ on long-term plasticity are well documented; however, little is known about the immediate effects of the peptide on synaptic transmission. My hypothesis is that Aβ does not need a prolonged period to promote changes in synaptic transmission, and that the peptide is able to affect synaptic function even after an acute exposure. In study I, I investigate this hypothesis using an acute exposure of Aβ oligomers to organotypic hippocampal slices. I report that Aβ promotes synaptic depression on hippocampal pyramidal neurons with a fairly rapid kinetic. I also show that the synaptic depression is dependent on the activation of the NMDAR, but independent on the ion flux through the channel. Because it was shown that the activation of the NMDAR leads to phosphorylation of tau, it appears feasible that Aβ modifies neuronal excitability by modulating tau phosphorylation. Since the NMDAR plays a critical role in the induction of long-term plasticity, this cascade of events could contribute to the deficits in plasticity observed during the initial stages of AD. My hypothesis is that Aβ modifies synaptic activity by modulating phosphorylation on tau. To test this hypothesis, I express in hippocampal neurons tau mutants in which phosphorylation on specific sites is blocked. In study II, I report that phosphorylation on tau at the AT8 and AT180 sites regulates the expression of synaptic plasticity as well as the dysfunction in synaptic transmission induced by Aβ oligomers. I also show that phosphorylation at the PHF-1 site is not involved in mediating either effects. Since the AT8 and AT180 sites regulate the interaction of tau protein with the tyrosine kinase Fyn, my results suggested that the interaction between tau and Fyn is important for the expression of synaptic plasticity and the depression mediated by Aβ oligomers. Indeed, I show that inhibiting the activity of Fyn kinase results in a block of LTD and a rescue of synaptic function in presence of Aβ. I conclude that phosphorylation of tau at specific sites is mandatory for the expression of synaptic plasticity, and suggest that Aβ oligomers promote changes of synaptic activity by influencing the stability of the tau-Fyn complex. I therefore propose that disrupting the stability of this complex can be exploited therapeutically to rescue synaptic deficits in the initial stages of AD.