Mutações em genes da biologia dos telômeros, causando o seu encurtamento, são as bases moleculares de um grupo heterogêneo de doenças denominadas telomeropatias. O protótipo das telomeropatias é a disceratose congênita (DC), uma falência de medula óssea, caracterizada por sinais mucocutâneos e anemia aplástica (AA). Além da DC e AA, a fibrose pulmonar (FP) e a cirrose hepática (CH) também fazem parte do espectro das telomeropatias. Como pulmão e fígado são órgãos com baixa taxa proliferativa, suspeita-se que existe outros componentes celulares interagindo com os telômeros para o estabelecimento dessas doenças. Diferentes abordagens vêm estabelecendo uma relação entre e a biologia dos telômeros e as mitocôndrias. No entanto, ainda não se sabia sobre o funcionamento mitocondrial em células primárias de pacientes com telomeropatias. No nosso estudo, utilizamos fibroblastos dermais de indivíduos saudáveis (n=4) e de pacientes (n=6), diagnosticados com diferentes telomeropatias (AA, DC, FP e CH) e telômeros abaixo do 10º percentil (curtos para a idade). Ao avaliarmos parâmetros mitocondriais, observamos um fenótipo senescente, nas células dos pacientes, que refletiu num aumento na massa mitocondrial (85%), no número de copias de DNA mitocondrial, no consumo de oxigênio (71%) e na produção de superóxidos (74%), precursor das espécies reativas de oxigênio (EROs) mitocondriais. O superóxido levou a um aumento na expressão de antioxidantes, como a SOD1 e a UCP1. Dessa maneira, o estresse oxidativo gerado pelas EROs mitocondriais parece ter um papel fundamental na patogênese das telomeropatias. Além disso, sequenciamos amostras de sangue periférico de outros 72 pacientes com falência medular, com telômeros curtos e normais, para compararmos a taxa de variantes somáticas entre os grupos. Observamos que os pacientes com falência medular e telômeros curtos apresentaram maiores frequências de variantes somáticas. Supomos que o aumento da taxa de variantes somáticas possa ser consequência do desequilíbrio redox, observado nas células dos pacientes, causando danos no DNA das células-tronco hematopoéticas.Estudos como esse podem basear discussões sobre o uso de terapias antioxidantes em pacientes com telomeropatias / Mutations in telomere-related genes are the molecular basis of a phenotypically heterogeneous group of disorders that are collectively termed telomeropathies. The prototype of telomeropathies is the dyskeratosis congenita (DC), an inherited bone marrow failure characterized by mucocutaneous stigmata and aplastic anemia (AA). In murine telomerase knockout models, telomere shortening provokes mitochondrial deficiency and increases reactive oxygen species (ROS) production. However, the mitochondrial function in human telomeropathies has not been addressed. We evaluated mitochondrial parameters in fibroblasts from four healthy individuals (controls) and six patients with inherent bone marrow failure (DC and AA), carrying pathogenic variants in TERC, DKC1, RTEL1 and POT1 genes and, consequently, telomere shortening (<10th percentile). Patient fibroblasts displayed an 85% increment in mitochondrial mass, resulting in a 71% increase in oxygen consumption in the state of maximum respiration (ETS) compared to controls. As a consequence, mitochondrial ROS production was 74% higher in patients\' fibroblasts than in controls. Increased ROS level may explain the overexpression of SOD1 and UCP1 observed in patient cells. We further assessed the mitochondrial DNA (mtDNA) copy number in fibroblasts and peripheral blood of patients with telomere shortening. The mtDNA content was significantly higher in patients compared to controls. These findings indicate that mitochondria are affected in human telomere diseases and may play a role in disease development. Furthermore, overproduction of mitochondrial ROS could induce oxidative stress and result in somatic mutations in hematopoietic stem-cells, causing clonal disorders in patients with telomeropathies

Mutações em genes da biologia dos telômeros, causando o seu encurtamento, são as bases moleculares de um grupo heterogêneo de doenças denominadas telomeropatias. O protótipo das telomeropatias é a disceratose congênita (DC), uma falência de medula óssea, caracterizada por sinais mucocutâneos e anemia aplástica (AA). Além da DC e AA, a fibrose pulmonar (FP) e a cirrose hepática (CH) também fazem parte do espectro das telomeropatias. Como pulmão e fígado são órgãos com baixa taxa proliferativa, suspeita-se que existe outros componentes celulares interagindo com os telômeros para o estabelecimento dessas doenças. Diferentes abordagens vêm estabelecendo uma relação entre e a biologia dos telômeros e as mitocôndrias. No entanto, ainda não se sabia sobre o funcionamento mitocondrial em células primárias de pacientes com telomeropatias. No nosso estudo, utilizamos fibroblastos dermais de indivíduos saudáveis (n=4) e de pacientes (n=6), diagnosticados com diferentes telomeropatias (AA, DC, FP e CH) e telômeros abaixo do 10º percentil (curtos para a idade). Ao avaliarmos parâmetros mitocondriais, observamos um fenótipo senescente, nas células dos pacientes, que refletiu num aumento na massa mitocondrial (85%), no número de copias de DNA mitocondrial, no consumo de oxigênio (71%) e na produção de superóxidos (74%), precursor das espécies reativas de oxigênio (EROs) mitocondriais. O superóxido levou a um aumento na expressão de antioxidantes, como a SOD1 e a UCP1. Dessa maneira, o estresse oxidativo gerado pelas EROs mitocondriais parece ter um papel fundamental na patogênese das telomeropatias. Além disso, sequenciamos amostras de sangue periférico de outros 72 pacientes com falência medular, com telômeros curtos e normais, para compararmos a taxa de variantes somáticas entre os grupos. Observamos que os pacientes com falência medular e telômeros curtos apresentaram maiores frequências de variantes somáticas. Supomos que o aumento da taxa de variantes somáticas possa ser consequência do desequilíbrio redox, observado nas células dos pacientes, causando danos no DNA das células-tronco hematopoéticas.Estudos como esse podem basear discussões sobre o uso de terapias antioxidantes em pacientes com telomeropatias / Mutations in telomere-related genes are the molecular basis of a phenotypically heterogeneous group of disorders that are collectively termed telomeropathies. The prototype of telomeropathies is the dyskeratosis congenita (DC), an inherited bone marrow failure characterized by mucocutaneous stigmata and aplastic anemia (AA). In murine telomerase knockout models, telomere shortening provokes mitochondrial deficiency and increases reactive oxygen species (ROS) production. However, the mitochondrial function in human telomeropathies has not been addressed. We evaluated mitochondrial parameters in fibroblasts from four healthy individuals (controls) and six patients with inherent bone marrow failure (DC and AA), carrying pathogenic variants in TERC, DKC1, RTEL1 and POT1 genes and, consequently, telomere shortening (<10th percentile). Patient fibroblasts displayed an 85% increment in mitochondrial mass, resulting in a 71% increase in oxygen consumption in the state of maximum respiration (ETS) compared to controls. As a consequence, mitochondrial ROS production was 74% higher in patients\' fibroblasts than in controls. Increased ROS level may explain the overexpression of SOD1 and UCP1 observed in patient cells. We further assessed the mitochondrial DNA (mtDNA) copy number in fibroblasts and peripheral blood of patients with telomere shortening. The mtDNA content was significantly higher in patients compared to controls. These findings indicate that mitochondria are affected in human telomere diseases and may play a role in disease development. Furthermore, overproduction of mitochondrial ROS could induce oxidative stress and result in somatic mutations in hematopoietic stem-cells, causing clonal disorders in patients with telomeropathies