Submitted by Sandro Camargo (sandro.camargo@unipampa.edu.br) on 2015-05-08T02:19:33Z No. of bitstreams: 1 127110040.pdf: 981626 bytes, checksum: a88f28e203065a18c2efb7addb70b9a7 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-05-08T02:19:33Z (GMT). No. of bitstreams: 1 127110040.pdf: 981626 bytes, checksum: a88f28e203065a18c2efb7addb70b9a7 (MD5) Previous issue date: 2014-07-11 / O benzoilmetronidazol é um éster insolúvel do metronidazol e é indicado para o tratamento de infecções causadas por bactérias anaeróbias e por protozoários. Este fármaco apresenta como potenciais produtos de degradação o metronidazol e o ácido benzóico e encontra-se disponível na forma farmacêutica suspensão oral. Esse tipo de medicamento pode apresentar problemas para sua dissolução que podem influenciar a biodisponibilidade oral do fármaco. Até o momento, não há método de dissolução para o benzoilmetronidazol suspensão oral descrito em compêndios oficiais. Neste trabalho, um método de dissolução para o benzoilmetronidazol em suspensão oral foi desenvolvido e validado. No desenvolvimento do método, perfis de dissolução em diferentes meios e velocidade de agitação foram avaliados. As condições do teste de dissolução selecionadas foram o aparato pá, velocidade de 50 rpm e meio fluido gástrico (sem pepsina), o que possibilitou diferenciar formulações de suspensões orais distintas. O método de dissolução mostrou ser específico, linear, preciso, exato e robusto para a condição avaliada. Um método indicativo de estabilidade para o benzoilmetronidazol em suspensão oral por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) foi desenvolvido e validado e foi utilizado para a quantificação das amostras provenientes do teste de dissolução. As condições otimizadas para o método foram a coluna C18 (150 mm x 4,0 mm, 5 μm), fase móvel composta de ácido o-fosfórico 0,1 % pH 3,0 e metanol na proporção 50:50 (v/v), fluxo de 1,0 ml/min, em sistema isocrático. Este método possibilitou a determinação do fármaco na presença dos produtos de degradação. Os perfis de dissolução comparativo das suspensões orais de benzoilmetronidazol foram analisados pela determinação do fator de semelhança, f 2 . O modelo de Weibull é o que melhor descreve a cinética de dissolução das suspensões orais. O método de dissolução proposto é adequado para o controle de qualidade de rotina de benzoilmetronidazol em suspensão oral e para a comparação dos perfis de dissolução de diferentes formulações comerciais. / The benzoylmetronidazole is an insoluble ester of metronidazole, and it is indicated for the treatment of infectious disease caused by anaerobic bacteria and protozoa. This drug shows two potential degradation products, such as metronidazole and benzoic acid. Nowadays, there is no official monograph described for benzoylmetronidazole oral suspension, and this drug can show problems for its dissolution that may to influence the drug oral bioavailability. In this study, a dissolution method for benzoylmetronidazole oral suspension was developed and validated. To develop the method, the dissolution profiles in different medium and stirring speed were evaluated. The best dissolution conditions were paddle at 50 rpm stirring speed, gastric fluid medium (without pepsin), which allowed differentiate the diverse suspensions. The method was validated and shown to be specific, linear, precise, accurate and robust for the condition evaluated. A stability indicating method for the benzoylmetronidazole oral suspension by high performance liquid chromatography (HPLC) was developed and validated, and used for quantification of samples taken from the dissolution test. The conditions for the method were C18 (150 mm x 4,0 mm, 5 μm) column, mobile phase consisting of o-phosphoric acid 0,1% pH 3,0 and methanol (50:50 v/v) at a flow rate of 1,0 ml/min, using a isocratic elution. Benzoylmetronidazole was determined in the presence of degradation products using these analyses. The comparative dissolution profiles of benzoylmetronidazole oral suspensions were analyzed using the similarity factor, f 2 . The Weibull model describes the dissolution kinetics the suspensions in study. The dissolution method is suitable for routine quality control of benzoylmetronidazole oral suspensions and comparison of dissolution profiles of different commercial formulations.

Este trabalho objetivou investigar o processo de revestimento/aglomeração de extratos vegetais em leito fluidizado com atomização top spray, visando melhorar a estabilidade dos compostos bioativos dos extratos e suas propriedades farmacotécnicas. Açúcar cristal, pellets de açúcar e de celulose microcristalina, grânulos de celulose microcristalina, grânulos de arroz e farinha de mandioca foram utilizados como partículas sementes. Inicialmente, avaliou-se a influência do tamanho das partículas e diferentes composições de alimentação contendo extrato vegetal de Rosmarinus officinalis (alecrim). Farinha de mandioca e pellets de açúcar de diferentes granulometrias foram empregados como partículas semente. O desempenho do processo foi avaliado através da eficiência de revestimento e porcentagem de aglomeração. Os grânulos formados foram caracterizados quanto ao tamanho, fluidez e retenção de compostos bioativos (polifenóis). As formulações estudadas também foram submetidas à secagem em spray dryer para comparação entre os produtos obtidos. Os resultados obtidos mostraram que a eficiência de revestimento/aglomeração e a porcentagem de aglomeração dependem das propriedades físico-químicas das partículas sementes e das composições alimentadas. As viscosidades das formulações contendo o extrato vegetal e suas interações com as partículas iniciais influenciaram significativamente o processo. Os grânulos formados em leito fluidizado apresentaram ótima fluidez e maior retenção de polifenóis que os produtos obtidos por spray drying. Pellets de celulose microcristalina de diferentes granulometrias foram utilizados como partículas semente para investigar a dinâmica do sistema durante a encapsulação/aglomeração em leito fluidizado, por meio de análises de sinais de flutuação de pressão associados à cinética de crescimento dos grânulos e ao desempenho do processo. Dois modos operacionais foram avaliados: o modo intermitente (com interrupção da atomização da composição de alimentação em um período específico para redução do teor de umidade no sistema) e o modo contínuo (sem interrupção da atomização de alimentação). O aumento na porcentagem de aglomeração, até certo valor durante o processo, ocasionou aumento no desvio padrão nos sinais da amplitude da flutuação de pressão enquanto o sistema permaneceu estável, indicando poucas mudanças no padrão de circulação de sólidos. Este comportamento ocorreu até que a porcentagem de aglomeração atingiu um valor capaz de ocasionar instabilidades no sistema e, assim, o aumento adicional na percentagem de aglomeração acarretou o colapso do sistema. Neste momento, o desvio padrão da amplitude da flutuação de pressão tende a diminuir, sendo este comportamento mais evidente no modo operacional contínuo e com partículas semente de menor granulometria. Mudanças no desvio padrão da amplitude dos sinais da flutuação de pressão evidenciam que este método é capaz de detectar alterações na dinâmica do sistema e pode ser uma ferramenta útil para o controle e monitoramento do processo. Ensaios para avaliação da influência de diferentes variáveis operacionais, vazão de atomização e velocidade do ar de fluidização, no desempenho do processo foram realizados em modo operacional intermitente utilizando pellets de celulose microcristalina como partículas sementes. As condições operacionais mais adequadas, com maior eficiência de revestimento e menor porcentagem de aglomeração, foram selecionadas para avaliação de duas composições de alimentação contendo extrato vegetal com diferentes agentes de encapsulação, goma Arábica e concentrado proteico de soro de leite, associados à maltodextrina, ácido esteárico e Poloxamer 407. O desempenho dos processos foi avaliado através da eficiência de revestimento e porcentagem de aglomeração e os produtos quanto à fluidez e teor de compostos bioativos do alecrim: ácido cafeico, ácido rosmarínico, carnosol e ácido carnósico, determinados por HPLC-DAD. As duas formulações mostraram-se adequadas quanto ao desempenho do processo, eficiência de revestimento maior que 70% e à retenção de compostos bioativos, eficiência de encapsulação maior que 60%. Os grânulos foram submetidos testes de estabilidade acelerada e de longa duração. Os compostos bioativos sofreram degradação durante os testes com perda total de carnosol e ácido carnósico nos grânulos obtidos com as duas formulações diferentes. Também foi realizado teste de digestão gastrointestinal in vitro com os dois produtos diferentes. As concentrações de ácidos cafeico e rosmarínico não sofreram alterações significativas no decorrer do processo, tanto na simulação das condições gástricas quanto intestinais. O carnosol e o ácido carnósico sofreram perda total ao final da fase intestinal nos dois tipos de grânulos. Os grânulos com diferentes agentes encapsulantes, foram revestidos com Opadry® II visando proporcionar maior estabilidade contra degradação dos compostos bioativos. Ocorreu maior proteção do carnosol nos grânulos contendo goma Arábica submetidos ao teste de estabilidade de longa duração, a 30 °C e 75 % UR, porém esta proteção não foi efetiva para nenhum dos grânulos submetidos ao teste de estabilidade acelerada a 40 °C. Este estudo demonstrou a viabilidade do processo de encapsulação de extratos vegetais em leito fluidizado como um método promissor para produção de composições fitoterápicas com propriedades farmacotécnicas e físico-químicas adequadas. / This work aimed to investigate coating/agglomeration process of herbal extracts in fluidized bed with top spray atomization in order to improve stability of bioactive compounds and their pharmacotechnical properties. Crystal sugar granules, sugar and microcrystalline cellulose pellets, microcrystalline cellulose, cassava flour and rice granules, were used as seed particles. First, coating/agglomeration processes with cassava flour and sugar pellets as seed particles and feed compositions loaded with herbal extract of Rosmarinus officinalis (rosemary) were investigated. Fluidized bed performance was evaluated based on coating efficiency and agglomeration percentage. Products were characterized by determining the particle sizes, flow properties and retention of bioactive compounds (polyphenols). Herbal compositions were also spray dried to compare the product generated by both processes. Results showed that coating efficiency and percentage of agglomeration depend on seed particles and feed compositions physicochemical properties. The viscosity of the feed formulations and the interaction with seed particles influenced process performance. Fluidized bed granules exhibited higher efficiency of coating/agglomeration, higher retention of bioactive compounds and better flow properties than the powder obtained by spray drying. Microcrystalline cellulose pellets of different sizes were used as seed particles to investigate system dynamic during fluidized bed encapsulation/agglomeration by analysis of pressure fluctuation signals associated with growth kinetics and process performance. Two distinct operating modes were investigated: intermittent (interrupting the composition atomization for a specific period of time in order to reduce the system humidity) and continuous (without interruption of feed atomization). The increase in the agglomeration percentage to a certain value during the processes caused an increase in the standard deviation of the amplitude of the pressure fluctuations signals while the system remained stable, indicative of slight change on solids circulation patterns. However, the standard deviation of the amplitude of the pressure fluctuations signals tended to decrease when agglomeration percentage reached a value able to affect significantly the system stability, in which agglomerates growth tended to cause the system collapse. This behavior was most evident for small size seed particles and continuous operating mode. The changes in the standard deviation of the amplitude of pressure fluctuation signals showed strong evidence that this method would be able to detect changes in system dynamics and can be a useful tool for process control and system monitoring. Different operational variables, feed flow rate and fluidizing air flow rate, were used to analyze fluidized bed performance using intermittent mode and microcrystalline cellulose pellets as seed particles. Operating conditions that promoted higher coating efficiency and lower percentage of agglomeration were selected to be used in processes to evaluated different feed compositions loaded with herbal extract and encapsulating agents of two types, Arabic gum and whey protein, associated with stearic acid and poloxamer 407. Process performance was evaluated by coating efficiency and percentage of agglomeration. Products were evaluated by flow properties and the retention of bioactive compounds: cafeic acid, rosmarinic acid, carnosol and carnosic acid, determined by HPLC-DAD. Both compositions presented high coating efficiency and retention of bioactive compounds. Products were submitted to accelerated and long-term stability tests. Bioactive compounds of all granules suffered degradation during the tests with total loss of carnosol and carnosic acid. In vitro gastrointestinal digestion assays were carried out with the two types of products obtained. The concentrations of caffeic and rosmarinic acids did not change significantly during the digestion process, both in the simulation of gastric as intestinal conditions. The carnosol and carnosic acid have undergone total loss at the end of the intestinal phase in both types of products. The two types of granules with different encapsulating agents, were coated with Opadry® II aiming to provide greater stability against degradation of bioactive compounds. Higher protection of carnosol occurred in the granules containing gum Arabic subjected to long term stability test at 30 ° C, 75% RH, but this protection was not effective for any of the granules subjected to accelerated stability testing at 40 °C. The results provide strong evidence of the feasibility of the fluidised bed as a promising method for production of encapsulated phytopharmaceutical compositions with adequate pharmacotechnical and physicochemical properties.

Made available in DSpace on 2014-07-29T16:11:52Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissertacao Ane Rosalina.pdf: 643729 bytes, checksum: d56b1036dd88e160ac45e72dcf99a2d6 (MD5) Previous issue date: 2008-10-29 / Phytomedicines must to have as active ingredients only products derived from plants. The quality control of these medicines has not yet properly established criteria even with the growing consumption of these drugs worldwide. Among the assays to evaluate the quality there is the test of dissolution, used to examine the release of the active principle from a capsule or tablet in medium that simulates the place of their absorption. Among the nature drugs best known there is Passiflora incarnata L., whose possess sedative action. The C-flavonoid glycosides vitexin and isovitexin are the main components found in aereal parts of Passiflora sp and are used as markers of the genus in the tests of quality control. This study was conducted to apply the test of dissolution to phytotherapy containing passion flower. The method for quantifying of capsules and tablets used was the spectrophotometric assay described in British Pharmacopoeia (2007) to the powder of P. incarnata. The method has been validated for capsules and then used in the tests of dissolution, with apparatus shovel, 37 C ± 0.5 ° C, speed of 50 rpm in 500 mL of the medium of dissolution 0.1 M HCl pH 1.2, collecting 50 ml at the end of 30 minutes. We have investigated an alternative method for quantification of total flavonoids in ultraviolet spectrophotometer , in a wavelength of 269 nm or 350 nm, looking for a more simple and quick method to be used in routine testing, and because be less polluting and unhealthy. In the tests carried out to quantify the levels of total flavonoids found for the manipulated capsules were 2% for powder and 0.975 % for dry extract; for industrialized tablets the levels were 5.5% and 1.52%. The dissolution assay of the pharmaceutical forms at this study showed that the capsules containing dry extract or powder and one of the industrialized tablets showed 87%, 75% e 76%, respectively, of dissolution within 30 minutes of tests. In relation to the proposed alternative method, was selected the wavelength 350 nm for direct quantification of flavonoids presents in the phytomedicines and at the medium of dissolution. It can be noted that the results were consistent and similar to the datas of the validated method: 85% to dry extract, 80% to powder e 75% to one of the industrialized tablets. Whereas the phytomedicines represent a niche market and an opportunity for diversification of the national pharmaceutical industry, it is necessary to defined parameters of quality to ensure its therapeutic action. So, the studies of dissolution are an essential tool which helps to ensuring the quality of these medicines. / Fitoterápicos são medicamentos cujos princípios ativos são exclusivamente derivados de drogas vegetais. O controle de qualidade de fitoterápicos ainda não tem critérios devidamente estabelecidos mesmo com o crescente consumo destes medicamentos em todo o mundo. Dentre os ensaios para avaliar a qualidade destaca-se o teste de dissolução, usado para analisar a liberação do princípio ativo a partir de uma cápsula ou comprimido em meio que simula o local de sua absorção. Entre os medicamentos naturais mais utilizados encontra-se Passiflora incarnata L., cujas indicações referem-se à ação sedativa desta espécie. Os flavonóides C-glicosídeos vitexina e isovitexina são os principais componentes encontrados nas partes aéreas de Passiflora sp, sendo usados como marcadores do gênero nas análises de controle de qualidade. Este estudo foi realizado visando aplicar o teste de dissolução para fitoterápicos à base de maracujá. O método de quantificação utilizado para cápsulas e comprimidos foi o ensaio espectrofotométrico descrito na Farmacopéia Britânica (2007), para o pó de P. incarnata. O método foi validado para cápsulas de maracujá e então empregado nos ensaios de dissolução com aparato pá, 37 °C ± 0,5 °C, velocidade de 50 rpm em 500 mL do meio de dissolução HCl 0,1 M pH 1,2, coletando-se 50 ml para análise ao final de 30 minutos. Investigou-se neste trabalho um método alternativo para quantificação dos flavonóides totais, em espectrofotometria na região do ultravioleta, nos comprimentos de onda de 269 nm ou 350 nm, visando uma metodologia mais simples e rápida a ser usada em análises de rotina, além de ser menos poluente e insalubre. Nos ensaios de quantificação realizados, os teores de flavonóides totais encontrados para as cápsulas manipuladas foram 2% para pó e 0,975% para o extrato seco; para os comprimidos industrializados os teores foram de 5,5% e 1,52%. Os ensaios de dissolução das formas farmacêuticas nesse estudo demonstraram que as cápsulas à base de extrato seco, à base de pó e um dos comprimidos industrializados apresentaram 87%, 75% e 76%, respectivamente, de dissolução em 30 minutos de ensaios. Em relação ao método alternativo proposto, foi selecionado o comprimento de onda 350 nm para quantificação direta dos flavonóides presentes nos fitoterápicos e nos meios de dissolução. Pode-se observar que os resultados encontrados foram coerentes e semelhantes aos do método validado: 85% para extrato seco, 80% para pó e 75% para um dos comprimidos industrializados. Considerando que os fitoterápicos representam um nicho de mercado e uma possibilidade para a diversificação da indústria farmacêutica nacional, torna-se necessário definir parâmetros de qualidade que assegurem sua ação terapêutica. Neste sentido, os estudos de dissolução constituem uma ferramenta essencial que contribui na garantia da qualidade destes medicamentos.